Caspasa-1 / interleucina-1 de la enzima convertidora (ICE) es una conservadas evolutivamente enzima que proteolíticamente escinde otras proteínas, tales como los precursores de los inflamatorias citocinas interleucina 1β y la interleucina 18 , así como el pyroptosis inductor Gasdermin D , en péptidos maduros activos. [5] [6] [7] Desempeña un papel central en la inmunidad celular como iniciador de la respuesta inflamatoria. Una vez activado mediante la formación de un complejo inflamasoma , inicia una respuesta proinflamatoria a través de la escisión y, por lo tanto, la activación de los dos inflamatorios.citocinas , interleucina 1β (IL-1β) e interleucina 18 (IL-18), así como piroptosis , una vía de muerte celular lítica programada , a través de la escisión de Gasdermin D. [8] Las dos citocinas inflamatorias activadas por Caspasa-1 se excretan de la célula para inducir aún más la respuesta inflamatoria en las células vecinas. [9]
CASP1 |
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![Proteína CASP1 PDB 1bmq.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1BMQ , 1IBC , 1ice , 1RWK , 1RWM , 1RWN , 1RWO , 1RWP , 1RWV , 1RWW , 1RWX , 1SC1 , 1SC3 , 1SC4 , 2FQQ , 2H48 , 2H4W , 2H4Y , 2H51 , 2H54 , 2HBQ , 2HBr , 2HBY , 2HBZ , 3D6F , 3D6H , 3D6M , 3E4C , 3NS7 , 5FNA |
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Identificadores |
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Alias | CASP1 , ICE, IL1BC, P45, caspasa 1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 147678 MGI : 96544 HomoloGene : 133272 GeneCards : CASP1 |
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Número CE | 3.4.22.36 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 11 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 11 (humano) [1] |
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| Banda | 11q22.3 | Comienzo | 105,025,443 pb [1] |
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Final | 105.035.250 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 9 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 9 (ratón) [2] |
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| Banda | 9 A1 | 9 2,46 cm | Comienzo | 5.298.508 pb [2] |
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Final | 5.307.290 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la actividad peptidasa de tipo cisteína • actividad endopeptidasa • actividad peptidasa • GO: proteína de unión 0001948 • de tipo cisteína actividad del activador de endopeptidasa implicada en proceso de apoptosis • actividad hidrolasa • actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicados en fase de ejecución de la apoptosis • actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrado en el proceso apoptótico • unión de cinasa • actividad endopeptidasa de tipo cisteína • unión al dominio CARD • unión idéntica a proteínas • actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en la vía de señalización apoptótica
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Componente celular | • NLRP3 inflamasoma complejo • citoplasma • citosol • NLRP1 inflamasoma complejo • región extracelular • AIM2 inflamasoma complejo • mitocondria • IPAF inflamasoma complejo • inhibidor de la proteasa complejo • complejo contiene proteínas
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Proceso biológico | • respuesta celular a la sustancia orgánica • respuesta al ATP • respuesta a la hipoxia • respuesta a la bacteria • hiperpolarización de la membrana • piroptosis • procesamiento de proteínas • transporte de toxinas • proteólisis • respuesta celular al estímulo mecánico • respuesta al lipopolisacárido • regulación de la autofagia • interleucina-1 beta producción • despolarización mitocondrial • muerte celular necrótica programada • transducción de señales • proceso apoptótico • regulación del proceso apoptótico • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico • regulación de la respuesta inflamatoria • fase de ejecución de la apoptosis • respuesta celular al lipopolisacárido • respuesta celular al interferón-gamma • autoprocesamiento proteína • regulación positiva de la actividad de la endopeptidasa de tipo cisteína implicados en proceso de apoptosis • regulación positiva de la vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral • regulación positiva de I-kappaB quinasa / NF-kappaB señalización • vía de señalización mediada por citoquinas • respuesta celular al estímulo de citocinas • vía de señalización apoptótica • regulación positiva de la producción de interleucina-1 beta
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001223 NM_001257118 NM_001257119 NM_033292 NM_033293
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NM_033294 NM_033295 |
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RefSeq (proteína) | NP_001214 NP_001244047 NP_001244048 NP_150634 NP_150635
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NP_150636 NP_150637 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 105,03 - 105,04 Mb | Crónicas 9: 5.3 - 5.31 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La caspasa-1 se conserva evolutivamente en muchos eucariotas del Reino Animalia . Debido a su papel en la respuesta inmunitaria inflamatoria, se expresa en gran medida en los órganos inmunitarios como el hígado , los riñones , el bazo y la sangre ( neutrófilos ). [10] [11] Después de la infección, la respuesta inflamatoria aumenta la expresión de Caspasa-1 mediante un mecanismo de retroalimentación positiva que amplifica la respuesta. [11]
La caspasa-1 se produce como un zimógeno que luego se puede escindir en subunidades de 20 kDa (p20) y 10 kDa (p10) que pasan a formar parte de la enzima activa. La caspasa activa 1 contiene dos heterodímeros de p20 y p10. Contiene un dominio catalítico con un sitio activo que abarca las subunidades p20 y p10, [12] así como un dominio de activación y reclutamiento de caspasa no catalítico ( CARD ). Interactúa con otros CARD que contienen proteínas tales como apoptosis asociada a Speck-como proteína que contiene una tarjeta ( ASC ) y Nod-like receptor ( NLR proteína) de la familia de dominio que contienen 4 ( NLRC4 ) a través de interacciones CARD-CARD en la formación de inflamosomas . [7] [13]
Caspasa-1 inhibida con subunidades de 10 kDA (azul) y 20 kDA (verde) resaltadas.
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Ejemplo de estructura del inflamasoma. El centro de la estructura es el dominio catalítico, las patas externas son los dominios sensoriales.
Activación
Formación de anillo mediada por la interacción TARJETA-TARJETA
La caspasa-1, normalmente en su forma de zimógeno fisiológicamente inactivo, se autoactiva cuando se ensambla en el complejo del inflamasoma filamentoso por autoproteólisis en las subunidades p10 y p20. [14] [15] El complejo del inflamasoma es un complejo en anillo compuesto por trímeros de una proteína sensora específica de señal, como los de la familia NLR y los receptores similares a AIM-1 (Ausente en el melanoma), una proteína adaptadora como la ASC, y una caspasa, en este caso Caspasa-1. En algunos casos, donde las proteínas de señalización contienen sus propias CARD, como en NLRP1 y NLRC4 , la interacción CARD –CARD es directa, lo que significa que no hay proteína adaptadora en el complejo. Existe una variedad de proteínas sensoras y adaptadoras, cuyas diversas combinaciones confieren las respuestas de los inflamasomas a señales específicas. Esto permite que la célula tenga diversos grados de respuestas inflamatorias según la gravedad de la señal de peligro recibida. [16] [17]
Inhibición
Las proteínas CARD only (COP), como su nombre lo indica, son proteínas que solo contienen las CARD no catalíticas. Debido a la importancia de las interacciones CARD-CARD en la formación del inflamasoma, muchos COP son inhibidores conocidos de la activación de caspasa. Para la Caspasa-1, los genes para COP específicos —ICEBERG, COP1 (ICE / Pseudo-ICE) e INCA (Tarjeta inhibidora) —se encuentran todos cerca de su locus y, por lo tanto, se cree que surgieron de eventos de duplicación de genes y deleciones posteriores de los dominios catalíticos. Aunque todos interactúan con los inflamasomas mediante interacciones CARD-CARD, difieren en la forma en que llevan a cabo sus funciones inhibidoras, así como en su eficacia para hacerlo. [15] [18] [19]
Por ejemplo, ICEBERG nuclea la formación de filamentos de Caspasa-1 y, por lo tanto, se incorpora a los filamentos, pero carece de la capacidad de inhibir la activación de inflamasomas. En cambio, se cree que inhibe la activación de Caspasa-1 al interferir con la interacción de Caspasa-1 con otras proteínas importantes que contienen CARD. [15] [18] [19]
INCA, por otro lado, bloquea directamente el ensamblaje del inflamasoma tapando los oligómeros CARD de Caspasa-1 , bloqueando así la polimerización adicional en los filamentos del inflamasoma. [18] [19] [20] [13]
De manera similar, también se sabe que algunas POP (proteínas solo de pirina) regulan la activación de la caspasa-1 mediante la inhibición de la activación del inflamasoma al unirse y bloquear las interacciones PYD, que también desempeñan un papel en la formación de los inflamasomas, aunque aún no se conocen los mecanismos exactos. bien establecido. [19] [21]
- Inhibidores
- Belnacasan (VX-765) [22]
- Pralnacasan (VX-740) [23]
Escisión proteolítica
La Caspasa 1 activada escinde proteolíticamente la pro IL-1β y la pro IL-18 en sus formas activas, IL-1β e IL-18. Las citocinas activas conducen a una respuesta inflamatoria posterior. También escinde Gasdermin D en su forma activa, lo que conduce a la piroptosis. [13]
Respuesta inflamatoria
Una vez maduradas, las citocinas inician eventos de señalización aguas abajo para inducir una respuesta proinflamatoria , así como para activar la expresión de genes antivirales . La velocidad, la especificidad y los tipos de respuesta dependen de la señal recibida, así como de la proteína sensora que la recibió. Las señales que pueden recibir los inflamasomas incluyen ARN bicatenario viral , urea , radicales libres y otras señales asociadas con el peligro celular, incluso subproductos de otras vías de respuesta inmunitaria. [24]
Las citocinas maduras en sí mismas no contienen las secuencias de clasificación necesarias para entrar en la vía secretora ER-Golgi y, por lo tanto, no se excretan de la célula mediante métodos convencionales. Sin embargo, se teoriza que la liberación de estas citocinas proinflamatorias no depende de la ruptura celular a través de la piroptosis y, de hecho, es un proceso activo. Existe evidencia tanto a favor como en contra de esta hipótesis. El hecho de que para muchos tipos de células, las citocinas se secretan a pesar de que no muestran absolutamente ningún signo de piroptosis, apoya esta hipótesis. [17] [25] Sin embargo, algunos experimentos muestran que los mutantes no funcionales de Gasdermin D todavía tenían una escisión normal de las citocinas pero carecían de la capacidad de secretarlas, lo que indica que la piroptosis puede ser necesaria para la secreción de alguna manera. [26]
Respuesta a la piroptosis
Después de la respuesta inflamatoria, una Caspasa-1 activada puede inducir piroptosis, una forma lítica de muerte celular, dependiendo de la señal recibida, así como de la proteína del dominio sensor del inflamasoma específico que la recibió. Aunque la piroptosis puede ser necesaria o no para la respuesta inflamatoria completa, la respuesta inflamatoria es totalmente necesaria antes de que pueda producirse la piroptosis. [17] Para inducir la piroptosis, la caspasa-1 escinde Gasdermin D, que ya sea directamente o mediante alguna cascada de señalización conduce a la piroptosis. Se desconoce el mecanismo exacto. [17]
Otros roles
También se ha demostrado que la caspasa-1 induce necrosis y también puede funcionar en varias etapas del desarrollo. Los estudios de una proteína similar en ratones sugieren un papel en la patogénesis de la enfermedad de Huntington . El corte y empalme alternativo del gen da como resultado cinco variantes de transcripción que codifican distintas isoformas. [27] Estudios recientes implicaron a la caspasa-1 en la promoción de la muerte e inflamación de las células T CD4 por el VIH, dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad del VIH a SIDA. [28] [29] [30] La actividad de la caspasa-1 también se ha relacionado con la acidificación de los lisosomas después de la fagocitosis de bacterias [31] y complejos inmunes. [32]