• GO: proteína de unión 0001948 • fosfatidilserina unión • vinculante fosfatidilinositol-4,5-bifosfato • vinculante fosfatidilinositol-4-fosfato • unión a ácido fosfatídico • unión cardiolipina
Componente celular
• citoplasma • complejo inflamasoma • nucleoplasma • complejo inflamasoma NLRP3 • región extracelular • espacio extracelular • citosol • membrana plasmática • membrana • lumen de gránulos específicos • lumen de gránulos terciarios • lumen de gránulos ricos en ficolin-1
Proceso biológico
• respuesta celular al estímulo extracelular • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria • muerte celular programada • proceso del sistema inmune • pyroptosis • citolisis • la formación de poros en la membrana de otro organismo • neutrófilos desgranulación • poro complejo montaje • GO: 0051636 respuesta de defensa a Gram-negativo bacteria • GO: 0051637 respuesta de defensa a bacterias Gram-positivas • homooligomerización de proteínas
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
79792
69146
Ensembl
ENSG00000278718 ENSG00000104518
ENSMUSG00000022575
UniProt
P57764
Q9D8T2
RefSeq (ARNm)
NM_001166237 NM_024736
NM_026960
RefSeq (proteína)
NP_001159709 NP_079012
NP_081236
Ubicación (UCSC)
Crónicas 8: 143,55 - 143,56 Mb
Crónicas 15: 75,86 - 75,87 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
Ver / editar humano
Ver / Editar mouse
Estructura
Estructura del dominio C-terminal de GSDMD
La estructura de GSDMD de longitud completa consta de dos dominios , los dominios N-terminal de 31 kDa (GSDMD-N) y los dominios C-terminal de 22 kDa (GSDMD-C), separados por una región enlazadora. GSDMD-C se puede dividir en cuatro subdominios y está compuesto por 10 hélices α y dos hebras β , formando un pliegue globular compacto. La hélice del enlazador contacta con las dos repeticiones de hélice que consisten en paquetes de cuatro hélices . El dominio medio comprende una hebra β antiparalela y una hélice α corta. El primer bucle flexible de GSDMD-C, que se encuentra entre GSDMD-N y la hélice enlazadora, se estira y se inserta en el bolsillo de GSDMD-N, estabilizando la conformación de la proteína de longitud completa. [7] GSDMD-N forma grandes poros transmembrana compuestos de 31 a 34 subunidades que permiten la liberación de citocinas de la familia de la interleucina-1 (IL-1) e impulsan la piroptosis. [8]
Función
Varios estudios actuales han revelado que GSDMD sirve como sustrato específico de caspasas inflamatorias ( caspasa-1 , -4 , -5 y -11 ) y como molécula efectora para la forma lítica y altamente inflamatoria de muerte celular programada conocida como piroptosis . [9] [10] Por lo tanto, GSDMD es un mediador esencial de la defensa del huésped contra la infección microbiana y las señales de peligro. La actividad de formación de poros del producto de escisión N-terminal causa inflamación y lisis celular para evitar que los patógenos intracelulares se repliquen, y es necesaria para la liberación de contenido citoplásmico como la citocina inflamatoria interleucina-1β (IL-1β) en el espacio extracelular para reclutar y activar células inmunes al sitio de infección. [11] GSDMD tiene un papel potencial adicional como antimicrobiano al unirse a la cardiolipina (CL) y formar poros en las membranas bacterianas.
Autoinhibición
En condiciones normales, el GSDMD de longitud completa está inactivo ya que el bucle enlazador entre los dominios N-terminal y C-terminal estabiliza la conformación general de la proteína de longitud completa y permite que GSDMD-C se repliegue y autoinhibe GSDMD- N de inducir piroptosis. [7] Tras la escisión entre dominios por las caspasas inflamatorias, se alivia la autoinhibición y se desencadena la citotoxicidad de GSDMD-N .
Activación
La GSDMD puede ser escindida y activada por caspasas inflamatorias a través de las vías pirotóticas canónicas y no canónicas. [12]
Vía canónica del inflamasoma
La caspasa-1, conservada en vertebrados, está involucrada en la vía canónica y es activada por inflamasomas canónicos como los inflamasomas NLRP3 y NLRC4 , que son complejos de múltiples proteínas que se forman al reconocer ligandos inflamatorios específicos llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). ) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP) en el citosol por receptores tipo NOD (NLR). Los ejemplos incluyen la proteína de varilla del sistema de secreción bacteriana tipo 3 (T3SS) y la flagelina , que son potentes activadores del inflamasoma NLRC4, y la toxina bacteriana nigericina que activa el inflamasoma NLRP3. [10]
Vía del inflamasoma no canónica
La caspasa-11 en ratones y su homólogo humano caspasa-4 y -5 están involucrados en la vía no canónica y se activan al unirse directamente al lipopolisacárido citosólico (LPS) secretado por bacterias gramnegativas . [9]
Tras la activación de estas caspasas, GSDMD sufre una escisión proteolítica en Asp -275, que es suficiente para impulsar la piroptosis. [10]
Mecanismo
Descripción general de la activación de GSDMD y el mecanismo de formación de poros
Después de la escisión proteolítica, GSDMD-C permanece en el citosol mientras que el producto de escisión N-terminal se localiza en la membrana plasmática mediante el anclaje a los lípidos de la membrana . GSDMD-N interactúa específicamente con el fosfatidilinositol 4-fosfato [PI (4) P] y el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato [PI (4,5) P] en la valva interna de la membrana celular de mamífero fuertemente, a través de interacciones carga-carga entre el grupos de cabeza cargados negativamente de PI y la superficie cargada positivamente en GSDMD-N expuestos después de la escisión. [13] Por lo tanto, el daño colateral a los tejidos durante una infección se minimiza ya que la valva exterior extracelular carece de PI. La unión de lípidos permite que GSDMD-N se inserte en la bicapa lipídica e induce una oligomerización de alto orden dentro de la membrana, formando poros extensos con aproximadamente 16 subunidades y un diámetro interno de 10-14 nm. [7] El potencial osmótico se interrumpe por la formación de poros, lo que lleva a la inflamación y lisis celular, las características morfológicas de la piroptosis. Los poros también sirven como un canal de secreción de proteínas para facilitar la secreción de citocinas inflamatorias para una rápida respuesta inmune innata . [14] GSDMD-N también puede sufrir distribución citoplásmica y unirse selectivamente a CL en las valvas internas y externas de las membranas bacterianas intracelulares, o ser secretado por células pirotóticas a través de los poros hacia el medio extracelular para atacar y matar bacterias extracelulares . [15]
Significación clínica
La piroptosis, que ahora se puede definir como muerte celular necrótica mediada por gasdermina , actúa como una defensa inmune contra la infección. Por lo tanto, la falta de expresión o escisión de GSDMD puede bloquear la piroptosis e interrumpir la secreción de IL-1β y, finalmente, incapaz de eliminar el nicho replicativo de las bacterias intracelulares. La mutación de GSDMD está asociada con diversas enfermedades genéticas y cánceres humanos , incluidos el de cerebro, mama, pulmón, vejiga urinaria, cervical, piel, cavidad oral, faringe, colon, hígado, ciego, estómago, páncreas, próstata, esófago, cabeza y cuello, cánceres hematológicos, de tiroides y de útero. [16] Recientemente, estudios han revelado que la regulación a la baja de GSDMD promueve la proliferación del cáncer gástrico debido a la incapacidad de inactivar las vías ERK 1/2 , STAT3 y PI3K / AKT , que están involucradas en la supervivencia celular y la progresión tumoral . [17] Sin embargo, la sepsis y el shock séptico letal pueden resultar de la sobreactivación de la piroptosis. [18] El papel fundamental de GSDMD en la formación de poros durante la piroptosis proporciona una nueva vía para el desarrollo futuro de fármacos para el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias asociadas a la caspasa inflamatoria , sepsis y choque séptico. [dieciséis]
Interacciones
Se ha demostrado que GSDMD-N interactúa con: [13]
Fosfatidilinositol 4-fosfato
Fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato
Fosfatidilinositol 3-fosfato
Fosfatidilinositol 5-fosfato
Fosfatidilinositol (3,4) -bisfosfato
Fosfatidilinositol (3,5) -bisfosfato
Fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato
Ácido fosfatídico
Fosfatidilserina
Fosfatidiletanolamina
Cardiolipina
Ver también
Piroptosis
Inflammasoma
GSDMA
GSDMB
GSDMC
DFNA5
Caspasas
Caspasa-1
Caspasa-4
Caspasa-5
Caspasa-11
Interleucina-1β
Referencias
^ a b c ENSG00000104518 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000278718, ENSG00000104518 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022575 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Entrez Gene: Gasdermin D" . Consultado el 26 de agosto de 2016 .
^ a b cKuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, Ji C, Gan J, Xu XW, Li J (octubre de 2017). "La comprensión de la estructura de GSDMD revela la base de la autoinhibición de GSDMD en la piroptosis celular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (40): 10642–10647. doi : 10.1073 / pnas.1708194114 . PMC 5635896 . PMID 28928145 .
^Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM, et al. (Abril de 2021). "La estructura de poros de Gasdermin D revela la liberación preferencial de interleucina-1 madura". Naturaleza . doi : 10.1038 / s41586-021-03478-3 . PMID 33883744 .
^ a bDixit V (2015). "Caspase-11 escinde gasdermin D para la señalización del inflamasoma no canónico". Naturaleza . 000 (7575): 666. Bibcode : 2015Natur.526..666K . doi : 10.1038 / nature15541 .
^ a b cShi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, et al. (Octubre de 2015). "La escisión de GSDMD por caspasas inflamatorias determina la muerte de células piroptóticas". Naturaleza . 526 (7575): 660–5. Código Bib : 2015Natur.526..660S . doi : 10.1038 / nature15514 . PMID 26375003 .
^Liu X, Zhang Z, Ruan J, Pan Y, Magupalli VG, Wu H, Lieberman J (julio de 2016). "Gasdermin D activado por inflamamasoma causa piroptosis mediante la formación de poros de membrana" . Naturaleza . 535 (7610): 153–8. Código Bib : 2016Natur.535..153L . doi : 10.1038 / nature18629 . PMC 5539988 . PMID 27383986 .
^Aglietti RA, Dueber EC (abril de 2017). "Información reciente sobre los mecanismos moleculares subyacentes a las funciones de la familia Pyroptosis y Gasdermin". Tendencias en inmunología . 38 (4): 261-271. doi : 10.1016 / j.it.2017.01.003 . PMID 28196749 .
^ a bDing J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, Sun H, Wang DC, Shao F (julio de 2016). "Actividad formadora de poros y autoinhibición estructural de la familia gasdermin". Naturaleza . 535 (7610): 111–6. Código bibliográfico : 2016Natur.535..111D . doi : 10.1038 / nature18590 . PMID 27281216 . S2CID 4391444 .
^Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC (enero de 2018). "La proteína formadora de poros Gasdermin D regula la secreción de interleucina-1 de macrófagos vivos" . La inmunidad . 48 (1): 35–44.e6. doi : 10.1016 / j.immuni.2017.11.013 . PMC 5773350 . PMID 29195811 .
^Qiu S, Liu J, Xing F (abril de 2017). " ' Sugerencias' en la proteína asesina gasdermin D: revelando los secretos de gasdermins que conducen a la muerte celular" . Muerte y diferenciación celular . 24 (4): 588–596. doi : 10.1038 / cdd.2017.24 . PMC 5384029 . PMID 28362726 .
^ a bShi J, Gao W, Shao F (abril de 2017). "Piroptosis: muerte celular necrótica programada mediada por gasdermina". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 42 (4): 245-254. doi : 10.1016 / j.tibs.2016.10.004 . PMID 27932073 .
^Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, Zhang YJ, Mao R, Liang J, Fan DM (febrero de 2018). "La regulación a la baja de gasdermin D promueve la proliferación del cáncer gástrico regulando las proteínas relacionadas con el ciclo celular" . Revista de enfermedades digestivas . 19 (2): 74–83. doi : 10.1111 / 1751-2980.12576 . PMID 29314754 .
^Aziz M, Jacob A, Wang P (noviembre de 2014). "Revisando las caspasas en la sepsis" . Enfermedad y muerte celular . 5 (11): e1526. doi : 10.1038 / cddis.2014.488 . PMC 4260746 . PMID 25412304 .
Otras lecturas
Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (marzo de 2009). "Expresión distintiva y función de cuatro genes de la familia GSDM (GSDMA-D) en el epitelio gastrointestinal superior normal y maligno". Genes, cromosomas y cáncer . 48 (3): 261–71. doi : 10.1002 / gcc.20636 . PMID 19051310 . S2CID 19705164 .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .