Cerberus, también conocido como CER1, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CER1 . [5] [6] Cerberus es una molécula de señalización que contribuye a la formación de la cabeza, el corazón y la asimetría izquierda y derecha de los órganos internos. Este gen varía ligeramente de una especie a otra, pero sus funciones generales parecen ser similares.
CER1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CER1 , DAND4, cerberus 1, antagonista de BMP de la familia DAN | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603777 MGI : 1201414 HomoloGene : 3983 GeneCards : CER1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 14,72 - 14,72 Mb | Crónicas 4: 82,88 - 82,89 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Cerberus es secretado por el endodermo visceral anterior y bloquea la acción de BMP, Nodal y Wnt, secretadas por el nodo primitivo, lo que permite la formación de una región de la cabeza. Esto se logra inhibiendo la formación de mesodermo en esta región. [7] Xenopus Cerberus hace que se secrete una proteína que puede inducir la formación de una cabeza ectópica. [8] Los experimentos de derribo han ayudado a explicar el papel de Cerberus tanto en la formación de la cabeza como en la simetría izquierda y derecha. Estos experimentos han demostrado que Cerberus ayuda a evitar que Nodal cruce hacia el lado derecho del embrión en desarrollo, permitiendo que se forme asimetría izquierda y derecha. [9] Esta es la razón por la cual la expresión errónea de Cerberus puede hacer que el corazón se doble en la dirección opuesta durante el desarrollo. [10] Cuando Cerberus es "derribado" y BMP y Wnt están regulados hacia arriba, la cabeza no se forma. Otros experimentos con ratones en los que este gen ha sido "eliminado" no mostraron defectos en la cabeza, lo que sugiere que es la combinación de la regulación positiva de BMP y Wnt junto con la ausencia de Cerberus lo que causa este defecto. [11] Para el corazón, Cerberus es uno de varios factores que inhiben a Nodal para iniciar la diferenciación cardiomiogénica [12] [13]
La familia de genes Cerberus produce muchas proteínas señal diferentes que están involucradas de manera antagónica en el establecimiento de patrones anteroposteriores y patrones de izquierda a derecha en embriones de vertebrados. [14]
Función
Cerberus es un inhibidor de la vía de señalización de TGF beta secretada durante la fase de gastrulación de la embriogénesis . Cerberus (Cer) es un gen que codifica una citocina (una proteína de señalización secretada) importante para la inducción y formación del corazón y la cabeza en los vertebrados. [15] [16] [7] El gen Cerberus codifica un poli péptido que es de 270 aminoácidos de longitud y que se expresa en el dominio anterior de una gástrula en la capa de endodermo. [17] Cerberus también juega un papel importante como molécula inhibidora, que es importante para la inducción adecuada de la cabeza. Cerberus inhibe las proteínas proteína morfogenética ósea 4 (BMP4), Xnr1 y Xwnt8.
Este gen codifica un miembro de citocina de la superfamilia de nudos de cistina , caracterizado por nueve cisteínas conservadas y una región de nudos de cisteína. Las citocinas relacionadas con Cerberus, junto con Dan y DRM / Gremlin , representan un grupo de antagonistas de la proteína morfogenética ósea (BMP) que pueden unirse directamente a las BMP e inhibir su actividad. [5]
En el desarrollo embrionario humano , Cerberus y la proteína codificada por GREM3 inhiben NODAL en la vía de señalización Wnt durante la formación de las capas germinales. Específicamente, Cerberus y GREM3 actúan como antagonistas de Nodal en la región anterior del embrión en desarrollo, bloqueando su expresión y deteniendo la progresión del nodo primitivo . Los ortólogos del gen que codifica Cerberus (CER1) se conservan en otros mamíferos no roedores, lo que indica que Cerberus tiene funciones similares en otros vertebrados. [18]
Se llevó a cabo un experimento de eliminación de genes en Xenopus , donde la cantidad de Cerberus expresada se redujo al inhibir la traducción. También aumentaron las concentraciones de proteínas que inhibe Cerberus (BMP4, Xnr1, Xwnt8). También se demostró que solo la disminución de la traducción de Cerberus por sí sola no era suficiente para inhibir la formación de estructuras de la cabeza. Mientras que el aumento de solo BMP4, Xnr1, Xwnt8 provocó defectos en la formación de la cabeza. El aumento de BMP4, Xnr1, Xwnt8 y la disminución de Cerberus juntos bloquearon la formación de la cabeza. Este experimento de eliminación de genes mostró la necesidad de las funciones inhibidoras de Cerberus en la formación de estructuras de la cabeza. Es muy posible que, aunque Cerberus sea necesario para la inducción de una cabeza, sus acciones inhibidoras pueden desempeñar un papel más importante para garantizar que la cabeza se desarrolle correctamente. [11]
La sobreexpresión o sobreabundancia de Cerberus se asocia con el desarrollo de cabezas ectópicas . Estas estructuras similares a una cabeza adicionales pueden contener características variables de una cabeza normal (ojo u ojos, cerebro, notocorda) dependiendo de la proporción de Cerberus sobreabundante con otras proteínas asociadas con el desarrollo anterior que Cerberus inhibe (Wnt, Nodal y BMP). Si solo se bloquea Nodal, se seguirá formando una sola cabeza, pero con anomalías como la ciclopía . Si tanto Nodal como BMP o Wnt y BMP están suficientemente inhibidos, se formarán estructuras ectópicas anormales parecidas a una cabeza. La inhibición de las tres proteínas por Cerberus es necesaria para el desarrollo de cabezas ectópicas completas. [7]
Localización
Se expresa en el endodermo anterior pero puede variar dorsal y ventralmente entre especies. Por ejemplo, en los anfibios, Cerberus se expresa en el endodermo dorsal anterior y en ratones se expresa en el endodermo visceral anterior. [11]
Patrones anteroposteriores
El patrón anteroposterior de Cerberus se logra actuando como antagonista de las moléculas de señalización nodal , bmp y wnt en la región anterior del embrión de vertebrado durante la gastrulación. Los experimentos de derribo en los que Cerberus fue parcialmente reprimido muestran una formación disminuida de las estructuras de la cabeza. En experimentos en los que Cerberus disminuyó y wnt, bmp y señales nodales aumentaron, los embriones carecían por completo de estructuras de la cabeza y desarrollaron solo estructuras de tronco. Estos experimentos sugieren que se requiere un equilibrio de estas moléculas de señalización para el desarrollo adecuado de las regiones anterior y posterior. [9]
Asimetría izquierda-derecha
Cerberus también participa en el establecimiento de una asimetría de izquierda a derecha que es fundamental para la fisiología normal de un vertebrado. Al bloquear el nodal en el lado derecho del embrión, las concentraciones de nodal permanecen altas solo en el lado izquierdo del embrión y la cascada nodal no se puede activar en el lado derecho. Debido a que la asimetría izquierda-derecha es tan vital, Cerberus trabaja junto con los cilios nodales que empujan las moléculas de señal que determinan la izquierda hacia el lado izquierdo del embrión para garantizar que el eje izquierdo-derecho esté correctamente establecido. Los experimentos de misexpresión muestran que la falta de expresión de Cerberus en el lado derecho puede resultar en situs inversus y malformaciones cardiovasculares. [19]
Desarrollo del corazon
Cerberus juega un papel vital en el desarrollo del corazón y la diferenciación del mesodermo cardíaco a través de la activación de la molécula de señalización nodal . La actividad nodal y Wnt se antagoniza en el endodermo, lo que da como resultado señales difusibles de Cerberus. Más específicamente, Nodal inhibe que ciertas células se unan a la cardiogénesis mientras activan simultáneamente las células. Las células que responden a Nodal producen Cerberus en el endodermo subyacente, lo que provoca el desarrollo del corazón en las células adyacentes. Los experimentos de derribo de Cerberus redujeron la cardiomiogénesis endógena y la inducción del corazón ectópico. [12] El bloqueo de Nodal conduce a la inducción de genes cardiogénicos a través de la remodelación de la cromatina. [13] El corazón se desarrolla asimétricamente utilizando el patrón de izquierda a derecha inducido por Cerberus que crea una mayor concentración de moléculas de señalización en el lado izquierdo. Los experimentos que inhibieron a Cerberus llevaron a una pérdida de la polaridad izquierda-derecha del corazón, que se demostró por la expresión bilateral de genes específicos del lado izquierdo. [20]
Durante la inducción del corazón de mamíferos, un homólogo de mamífero, Cer1, se asocia con la supresión coordinada de los miembros de la superfamilia TGFbeta Nodal y BMP. Esto induce el factor 60c asociado a Brahma (Baf60c), una de las tres variantes de Baf60 (a, byc) que se ensamblan mutuamente de forma exclusiva en el complejo remodelador de cromatina SWI / SNF . El bloqueo de Nodal y BMP también induce factores de transcripción específicos de linaje Gata4 y Tbx5, que interactúan con Baf60c. En conjunto, estas proteínas redirigen SWI / SNF para activar el programa cardíaco de expresión génica. [13] La inactivación dirigida de otro homólogo, Cerberus like-2 (Cerl2), en el ratón conduce a hiperplasia cardíaca ventricular izquierda y disfunción sistólica. [21]
Papel evolutivo y conservación
La vía de señalización nodal, incluido Cerberus, está conservada desde el punto de vista evolutivo. Se teoriza que el intestino fue el primer órgano asimétrico en desarrollarse, pero en los vertebrados modernos, la mayoría de los órganos internos presentan asimetría. Si bien la vía nodal se encuentra en deuterostomas y protostomas , se ha teorizado que un ancestro común propuesto llamado Urbilateria es el progenitor de todos los animales simétricos bilateralmente. [22] Los únicos protostomas que poseen Nodal son los moluscos (incluidos los caracoles), mientras que la gran mayoría de los deuterostomas poseen esta vía de señalización. [23] Cerberus está presente en la vía de señalización de amphioxus , un cordado temprano. [24] Como resultado, es probable que la mayoría de los vertebrados posean Cerberus o moléculas análogas (como Coco en las ranas, Dand5 en los ratones y Caronte en el pez cebra). [23] En particular, los pollos carecen de los mecanismos dependientes de cilios de distribución nodal, pero Nodal y Cerberus siguen siendo una parte integral de su desarrollo asimétrico de LR. [25] Los cerdos también carecen de este mecanismo ciliar, pero ambas especies dependen de una bomba de iones para lograr la distribución LR de Nodal. [23] El papel de Cerberus (y moléculas análogas) en esta vía es unirse a Nodal de manera inhibitoria.
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000147869 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000038192 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b "Entrez Gene: CER1" .
- ^ Lah M, Brodnicki T, Maccarone P, Nash A, Stanley E, Harvey RP (febrero de 1999). "El gen CER1 relacionado con el cerberus humano se asigna al cromosoma 9". Genómica . 55 (3): 364–6. doi : 10.1006 / geno.1998.5671 . PMID 10049596 .
- ^ a b c Piccolo S, Agius E, Leyns L, Bhattacharyya S, Grunz H, Bouwmeester T, De Robertis EM (febrero de 1999). "El inductor de cabeza Cerberus es un antagonista multifuncional de las señales Nodal, BMP y Wnt" . Naturaleza . 397 (6721): 707–10. Código Bibliográfico : 1999Natur.397..707P . doi : 10.1038 / 17820 . PMC 2323273 . PMID 10067895 .
- ^ Pearce JJ, Penny G, Rossant J (mayo de 1999). "Un ratón cerberus / familia de genes relacionados con Dan". Biología del desarrollo . 209 (1): 98-110. doi : 10.1006 / dbio.1999.9240 . PMID 10208746 .
- ^ a b Tavares AT, Andrade S, Silva AC, Belo JA (junio de 2007). "Cerberus es un inhibidor de retroalimentación de la señalización asimétrica nodal en el embrión de pollo" . Desarrollo . 134 (11): 2051–60. doi : 10.1242 / dev.000901 . PMID 17507406 .
- ^ Zhu L, Marvin MJ, Gardiner A, Lassar AB, Mercola M, Stern CD, Levin M (septiembre de 1999). "Cerberus regula la asimetría izquierda-derecha de la cabeza embrionaria y el corazón". Biología actual . 9 (17): 931–8. doi : 10.1016 / S0960-9822 (99) 80419-9 . PMID 10508582 . S2CID 11319206 .
- ^ a b c Silva AC, Filipe M, Kuerner KM, Steinbeisser H, Belo JA (octubre de 2003). "Se requiere actividad de Cerberus endógena para la especificación de la cabeza anterior en Xenopus" . Desarrollo . 130 (20): 4943–53. doi : 10.1242 / dev.00705 . PMID 12952900 .
- ^ a b Foley AC, Korol O, Timmer AM, Mercola M (marzo de 2007). "Múltiples funciones de Cerberus cooperan para inducir el corazón aguas abajo de Nodal" . Biología del desarrollo . 303 (1): 57–65. doi : 10.1016 / j.ydbio.2006.10.033 . PMC 1855199 . PMID 17123501 .
- ^ a b c Cai W, Albini S, Wei K, Willems E, Guzzo RM, Tsuda M, Giordani L, Spiering S, Kurian L, Yeo GW, Puri PL, Mercola M (noviembre de 2013). "Coordinar la inhibición nodal y BMP dirige el compromiso de cardiomiocitos dependiente de Baf60c" . Genes y desarrollo . 27 (21): 2332–44. doi : 10.1101 / gad.225144.113 . PMC 3828519 . PMID 24186978 .
- ^ Belo JA, Silva AC, Borges AC, Filipe M, Bento M, Gonçalves L, Vitorino M, Salgueiro AM, Texeira V, Tavares AT, Marques S (14 de noviembre de 2008). "Generación de asimetrías en el embrión de vertebrados temprano: el papel de la familia Cerberus-like" . La Revista Internacional de Biología del Desarrollo . 53 (8-10): 1399-407. doi : 10.1387 / ijdb.072297jb . PMID 19247954 .
- ^ Foley AC, Korol O, Timmer AM, Mercola M (marzo de 2007). "Múltiples funciones de Cerberus cooperan para inducir el corazón aguas abajo de Nodal" . Biología del desarrollo . 303 (1): 57–65. doi : 10.1016 / j.ydbio.2006.10.033 . PMC 1855199 . PMID 17123501 .
- ^ Schneider VA, Mercola M (agosto de 1999). "Inductores de cabeza y corazón espacialmente distintos dentro de la región organizadora de Xenopus" . Biología actual . 9 (15): 800–9. doi : 10.1016 / S0960-9822 (99) 80363-7 . PMID 10469564 . S2CID 16744197 .
- ^ Bouwmeester T, Kim S, Sasai Y, Lu B, De Robertis EM (agosto de 1996). "Cerberus es un factor secretado inductor de la cabeza expresado en el endodermo anterior del organizador de Spemann". Naturaleza . 382 (6592): 595–601. Código Bibliográfico : 1996Natur.382..595B . doi : 10.1038 / 382595a0 . PMID 8757128 . S2CID 4361202 .
- ^ Katoh M, Katoh M (mayo de 2006). "CER1 es un objetivo común de las vías de señalización WNT y NODAL en células madre embrionarias humanas" . Revista Internacional de Medicina Molecular . 17 (5): 795–9. doi : 10.3892 / ijmm.17.5.795 . PMID 16596263 .
- ^ Friedberg I (septiembre de 1977). "El efecto de los ionóforos sobre el transporte de fosfato y arseniato en Micrococcus lysodeikticus". Cartas FEBS . 81 (2): 264–6. doi : 10.1016 / 0014-5793 (77) 80531-0 . PMID 21813 . S2CID 32783955 .
- ^ Hashimoto H, Rebagliati M, Ahmad N, Muraoka O, Kurokawa T, Hibi M, Suzuki T (abril de 2004). "La proteína de la familia Cerberus / Dan Caronte es un regulador negativo de la señalización nodal durante el patrón de izquierda a derecha en el pez cebra" . Desarrollo . 131 (8): 1741–53. doi : 10.1242 / dev.01070 . PMID 15084459 .
- ^ Araújo AC, Marques S, Belo JA (2014). "La inactivación dirigida de Cerberus like-2 conduce a hiperplasia cardíaca ventricular izquierda y disfunción sistólica en el ratón" . PLOS ONE . 9 (7): e102716. Código bibliográfico : 2014PLoSO ... 9j2716A . doi : 10.1371 / journal.pone.0102716 . PMC 4102536 . PMID 25033293 .
- ^ De Robertis, EM; Sasai, Y. (7 de marzo de 1996). "Un plan común para el patrón dorsoventral en Bilateria" . Naturaleza . 380 (6569): 37–40. Código bibliográfico : 1996Natur.380 ... 37D . doi : 10.1038 / 380037a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8598900 .
- ^ a b c Blum, Martin; Feistel, Kerstin; Thumberger, Thomas; Schweickert, Axel (15 de abril de 2014). "La evolución y conservación de los mecanismos de modelado de izquierda a derecha" . Desarrollo . 141 (8): 1603–1613. doi : 10.1242 / dev.100560 . ISSN 0950-1991 . PMID 24715452 .
- ^ Li, Guang; Liu, Xian; Xing, Chaofan; Zhang, Huayang; Shimeld, Sebastian M .; Wang, Yiquan (4 de abril de 2017). "La cascada de señalización Cerberus-Nodal-Lefty-Pitx controla la asimetría izquierda-derecha en amphioxus" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (14): 3684–3689. doi : 10.1073 / pnas.1620519114 . ISSN 0027-8424 . PMC 5389317 . PMID 28320954 .
- ^ Tavares, Ana Teresa; Andrade, Sofia; Silva, Ana Cristina; Belo, José António (1 de junio de 2007). "Cerberus es un inhibidor de retroalimentación de la señalización asimétrica nodal en el embrión de pollo" . Desarrollo . 134 (11): 2051-2060. doi : 10.1242 / dev.000901 . ISSN 0950-1991 . PMID 17507406 .
Otras lecturas
- Chen D, Zhao M, Mundy GR (diciembre de 2004). "Proteínas morfogenéticas óseas". Factores de crecimiento . 22 (4): 233–41. doi : 10.1080 / 08977190412331279890 . PMID 15621726 . S2CID 22932278 .
- Swinkels ME, Simons A, Smeets DF, Vissers LE, Veltman JA, Pfundt R, de Vries BB, Faas BH, Schrander-Stumpel CT, McCann E, Sweeney E, May P, Draaisma JM, Knoers NV, van Kessel AG, furgoneta Ravenswaaij-Arts CM (junio de 2008). "Caracterización clínica y citogenética de 13 pacientes holandeses con síndrome de deleción 9p: delimitación de la región crítica para un fenotipo de consenso". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A . 146A (11): 1430–8. doi : 10.1002 / ajmg.a.32310 . PMID 18452192 . S2CID 41956339 .
- Tang PL, Cheung CL, Sham PC, McClurg P, Lee B, Chan SY, Smith DK, Tanner JA, Su AI, Cheah KS, Kung AW, Song YQ (junio de 2009). "El mapeo de asociación de haplotipos de todo el genoma en ratones identifica una variante genética en CER1 asociada con DMO y fractura en mujeres del sur de China" . Revista de investigación ósea y mineral . 24 (6): 1013–21. doi : 10.1359 / jbmr.081258 . PMID 19113921 . S2CID 20176830 .
- Joven RP, Hopkins RJ, Hay BA, Epton MJ, Mills GD, Black PN, Gardner HD, Sullivan R, Gamble GD (2009). Schrijver I (ed.). "Modelo de susceptibilidad al cáncer de pulmón basado en la edad, antecedentes familiares y variantes genéticas" . PLOS ONE . 4 (4): e5302. Código Bibliográfico : 2009PLoSO ... 4.5302Y . doi : 10.1371 / journal.pone.0005302 . PMC 2668761 . PMID 19390575 .
- Biben C, Stanley E, Fabri L, Kotecha S, Rhinn M, Drinkwater C, Lah M, Wang CC, Nash A, Hilton D, Ang SL, Mohun T, Harvey RP (febrero de 1998). "Murine cerberus homólogo mCer-1: una molécula de patrón anterior candidata". Biología del desarrollo . 194 (2): 135–51. doi : 10.1006 / dbio.1997.8812 . PMID 9501024 .
- Gazzerro E, Canalis E (junio de 2006). "Proteínas morfogenéticas óseas y sus antagonistas". Reseñas en trastornos endocrinos y metabólicos . 7 (1–2): 51–65. doi : 10.1007 / s11154-006-9000-6 . PMID 17029022 . S2CID 20907947 .
- Zhang Z, Henzel WJ (octubre de 2004). "Predicción de péptidos señal basada en el análisis de sitios de escisión verificados experimentalmente" . Ciencia de las proteínas . 13 (10): 2819–24. doi : 10.1110 / ps.04682504 . PMC 2286551 . PMID 15340161 .
- Young RP, Hopkins RJ, Hay BA, Epton MJ, Mills GD, Black PN, Gardner HD, Sullivan R, Gamble GD (octubre de 2009). "Una puntuación de riesgo basada en genes para la susceptibilidad al cáncer de pulmón en fumadores y ex fumadores" . Revista Médica de Postgrado . 85 (1008): 515–24. doi : 10.1136 / pgmj.2008.077107 . PMID 19789190 .
enlaces externos
- CER1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .