Cetuximab es un receptor del factor de crecimiento epidérmico medicación (EGFR) inhibidor usado para el tratamiento de metástasis de cáncer colorrectal y cáncer de cabeza y cuello . Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón / humano) administrado por infusión intravenosa que se distribuye con el nombre comercial Erbitux en los EE. UU. Y Canadá por la compañía farmacéutica Eli Lilly and Co. y fuera de esos países por la compañía farmacéutica Merck KGaA . En Japón, Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb y Eli Lilly tienen una distribución conjunta.
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Quimérico ( ratón / humano ) |
Objetivo | Receptor de EGF |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Erbitux |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 114 horas |
Identificadores | |
Número CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36 |
Masa molar | 145 781 0,92 g · mol -1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
En julio de 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó cetuximab (Erbitux) para el tratamiento del cáncer de colon con KRAS de tipo salvaje , ya que tenía poco o ningún efecto en los tumores colorrectales que albergaban una mutación de KRAS (esto también se aplica al EGFR anticuerpo panitumumab ). [1] Esta fue la primera prueba genética para guiar el tratamiento del cáncer. [2] En julio de 2012, la FDA aprobó una prueba de diagnóstico complementaria de PCR en tiempo real para KRAS, la prueba therascreen KRAS. [3]
Cetuximab está aprobado para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje K-RAS en los EE. UU. Y Canadá ( Eli Lilly ). En Europa y el resto del mundo ( Merck KGaA ), cetuximab está aprobado para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS.
Usos médicos
Se puede utilizar un ensayo de inmunohistoquímica de diagnóstico (EGFR pharmDx) para detectar la expresión de EGFR en el material tumoral. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tienen un tumor que expresa EGFR y, por lo tanto, se consideran elegibles para el tratamiento con cetuximab o panitumumab , de acuerdo con las pautas de la FDA. Desafortunadamente, existe evidencia de que las pruebas inmunohistoquímicas del receptor de EGFR no predicen la respuesta a cetuximab o panitumumab, por lo que esto se ha denominado un "biomarcador engañoso" que, sin embargo, ha provocado que las aseguradoras e incluso los sistemas de salud nieguen el pago del tratamiento con anticuerpos EGFR para pacientes carecen de una prueba histoquímica de EGFR tumoral positiva. [2]
Cáncer de cabeza y cuello
El cetuximab fue aprobado por la FDA en marzo de 2006 para su uso en combinación con radioterapia para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ( SCCHN ) o como agente único en pacientes que han recibido tratamiento previo a base de platino. [4]
Efectos secundarios
Uno de los efectos secundarios más graves de la terapia con cetuximab es la incidencia de una erupción similar al acné . Esta erupción rara vez conduce a reducciones de la dosis o a la finalización de la terapia. Generalmente es reversible. [5]
Otras reacciones a la infusión graves incluyen pero no se limitan a: fiebre, escalofríos, rigores , urticaria , picazón , sarpullido, hipotensión, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, dificultad para respirar, sibilancias, angioedema, mareos, anafilaxia , y paro cardíaco. Por lo tanto, el tratamiento previo con difenhidramina (30 a 60) minutos antes de la administración es el tratamiento estándar. Otros efectos secundarios comunes incluyen fotosensibilidad, hipomagnesemia debido a la pérdida de magnesio y, con menor frecuencia, toxicidad pulmonar y cardíaca. [6]
Alergia alfa-gal
Ciertas regiones geográficas tienen una alta tasa de reacciones anafilácticas al cetuximab tras la primera exposición al medicamento. Esto es inusual porque la exposición al alérgeno debe ocurrir antes del desarrollo de una alergia. Menos del 1% de las personas en el noreste de Estados Unidos reaccionó, mientras que lo hizo más del 20% en el sureste. [7] [8] Se cree que la alergia alfa-gal es el resultado de las picaduras de garrapatas. Las garrapatas estrella solitaria son nativas de las regiones de los EE. UU. Donde se produjeron reacciones y se descubrió que eran el vector. El cetuximab se produce en la línea celular de mieloma de ratón SP2 / 0 y contiene el oligosacárido alfa-gal en la porción Fab de la cadena pesada.
Mecanismo de acción
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón / humano) que se une al EGFR e inhibe. [8]
Prueba de KRAS
El gen KRAS codifica una pequeña proteína G en la vía EGFR. Cetuximab y otros inhibidores de EGFR solo funcionan en tumores en los que KRAS no está mutado. [9] [10]
El análisis mutacional de KRAS está disponible comercialmente en varios laboratorios.
En julio de 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó las etiquetas de dos medicamentos de anticuerpos monoclonales anti-EGFR ( panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux)) indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico para incluir información sobre las mutaciones de KRAS. [1]
Los estudios han indicado que la detección de mutaciones del gen KRAS ayuda a los médicos a identificar a los pacientes que es poco probable que respondan al tratamiento con inhibidores de EGFR dirigidos, incluidos cetuximab y panitumumab. En consecuencia, las pruebas genéticas para confirmar la ausencia de mutaciones de KRAS (y, por tanto, la presencia del gen de tipo salvaje KRAS), ahora son clínicamente rutinarias antes del inicio del tratamiento con inhibidores de EGFR. Se ha demostrado que los pacientes con CCRm con tumores KRAS de tipo salvaje se benefician de una tasa de respuesta de más del 60% y una disminución del riesgo de progresión de más del 40% cuando se tratan con Erbitux como terapia de primera línea. [ cita médica necesaria ] Alrededor del 65% de los pacientes con CCRm tienen el gen natural KRAS. [ cita médica necesaria ]
Historia
Michael Sela , Ester Hurwitz y sus colaboradores publicaron observaciones sobre la inhibición de EGFR en 1988. [11] Yeda Research, en nombre del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, [12] impugnó la patente propiedad de Aventis, [13] con licencia de Imclone , para el uso de anticuerpos anti- receptor del factor de crecimiento epidérmico en combinación con quimioterapia, para ralentizar el crecimiento de ciertos tumores, que fue presentada en 1989 por Rhone-Poulenc-Rorer . [14] El tribunal dictaminó que Yeda es el único propietario de la patente en los Estados Unidos, mientras que Yeda y Sanofi-Aventis son copropietarios de las contrapartes extranjeras de la patente. [15] [16] [17]
sociedad y Cultura
Fabricar
- Eli Lilly and Company es responsable de la fabricación y suministro de Erbitux en forma de ingrediente farmacéutico activo (API) a granel para uso clínico y comercial en los EE. UU. Y Canadá.
- Merck KGaA fabrica Erbitux para el suministro en su territorio (fuera de EE. UU. Y Canadá), así como para Japón. [18]
Distribución
- Erbitux se comercializa en los EE. UU. Y Canadá por Eli Lilly.
- Fuera de EE. UU. Y Canadá, Merck KGaA comercializa Erbitux. Eli Lilly recibe regalías de Merck KGaA.
- Un acuerdo separado otorga derechos co-exclusivos entre Merck, Bristol-Myers Squibb y Eli Lilly en Japón y expira en 2032. [18]
Ventas
El cetuximab se administra por vía intravenosa y cuesta hasta $ 30,000 por ocho semanas de tratamiento por paciente. [19]
Merck KGaA tuvo 887 millones de euros ($ 1,15 mil millones) en ventas de Erbitux en 2012, por cáncer de cabeza y cuello, así como por cáncer de intestino, mientras que Bristol-Myers Squibb generó $ 702 millones en ventas del medicamento. [20]
Erbitux fue el octavo fármaco contra el cáncer más vendido en 2013, con ventas de 1.870 millones de dólares. [21]
Biosimilares
Erbitux tuvo ventas mundiales en 2013 de 1.900 millones de dólares estadounidenses, lo que lo convierte en un objetivo lucrativo para los desarrolladores de biosimilares . Además, la protección de la patente para Erbitux en Europa expiró en junio de 2014, y en los Estados Unidos y Japón la protección expirará en 2016. [22] Sin embargo, no se esperan biosimilares de Erbitux hasta 2018. [23]
En 2014, varias empresas estaban desarrollando biosimilares de cetuximab. [24] [25]
Tráfico de información privilegiada
Cetuximab no obtuvo la aprobación de la FDA en 2001, lo que provocó que el precio de las acciones del desarrollador ImClone cayera drásticamente. Antes del anuncio, varios ejecutivos vendieron acciones y la SEC inició una investigación sobre el uso de información privilegiada . Esto resultó en un caso criminal ampliamente publicitado, que resultó en condenas de prisión para la celebridad de los medios Martha Stewart , el director ejecutivo de ImClone, Samuel D. Waksal, y el corredor de Stewart en Merrill Lynch , Peter Bacanovic.
Investigar
La eficacia de cetuximab se exploró en un ensayo clínico de cáncer gástrico avanzado publicado en 2013; cetuximab no mostró ningún beneficio en la supervivencia. [26]
Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de fase 3 de 2020 encabezado por el University College London mostró que la adición de cetuximab a la quimioterapia perioperatoria empeoraba la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepáticas operables. Con más de 5 años de seguimiento, la mediana de supervivencia general (SG) se redujo de 81 meses para los pacientes tratados con quimioterapia sola antes y después de la resección hepática, a 55,4 meses para aquellos que también recibieron cetuximab. [27]
Referencias
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enlaces externos
- "Cetuximab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Información sobre Cetuximab (comercializado como Erbitux)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 9 de julio de 2015.