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El diagrama anterior representa el proceso de la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), este es un método de inmunoterapia, que es una práctica creciente en el tratamiento del cáncer. El resultado final debería ser una producción de células T equipadas que puedan reconocer y combatir las células cancerosas infectadas en el cuerpo.
1. Las células T (representadas por objetos etiquetados como 't') se extraen de la sangre del paciente.
2. Luego, en un laboratorio, el gen que codifica los receptores de antígenos específicos se incorpora a las células T.
3. Produciendo así los receptores CAR (etiquetados como c) en la superficie de las células.
4. Las células T recién modificadas se cosechan y se cultivan en el laboratorio.
5. Después de un cierto período de tiempo, las células T diseñadas se vuelven a infundir al paciente.

Las células T receptoras de antígeno quimérico (también conocidas como células T CAR ) son células T que han sido diseñadas genéticamente para producir un receptor de células T artificial para su uso en inmunoterapia .

Los receptores de antígenos quiméricos ( CAR , también conocidos como inmunorreceptores quiméricos , receptores de células T quiméricos o receptores de células T artificiales ) son proteínas receptoras que han sido diseñadas para dar a las células T la nueva capacidad de dirigirse a una proteína específica . Los receptores son quiméricos porque combinan las funciones de unión al antígeno y de activación de las células T en un solo receptor.

La terapia con células CAR-T utiliza células T diseñadas con CAR para la terapia del cáncer. La premisa de la inmunoterapia CAR-T es modificar las células T para que reconozcan las células cancerosas con el fin de atacarlas y destruirlas de manera más eficaz. Los científicos extraen células T de las personas, las alteran genéticamente y luego infunden las células CAR-T resultantes en los pacientes para atacar sus tumores. [1] Las células CAR-T pueden derivarse de las células T en la propia sangre del paciente ( autólogas ) o de las células T de otro donante sano ( alogénicas). Una vez aisladas de una persona, estas células T se diseñan genéticamente para expresar un CAR específico, que las programa para que se dirijan a un antígeno que está presente en la superficie de los tumores. Por seguridad, las células CAR-T están diseñadas para ser específicas de un antígeno expresado en un tumor que no se expresa en células sanas. [2]

Una vez que se infunden células CAR-T en un paciente, actúan como un "fármaco vivo" contra las células cancerosas. [3] Cuando entran en contacto con su antígeno objetivo en una célula, las células CAR-T se unen a él y se activan, luego proceden a proliferar y se vuelven citotóxicas . [4] Las células CAR-T destruyen las células a través de varios mecanismos, incluida la proliferación celular estimulada extensa, aumentando el grado en que son tóxicas para otras células vivas (citotoxicidad) y provocando una mayor secreción de factores que pueden afectar a otras células, como las citocinas. , interleucinas y factores de crecimiento. [5] Las primeras terapias con células CAR-T fueron aprobadas por la FDA en 2017, [6] y ahora hay 5 terapias CAR-T aprobadas.

Historia [ editar ]

Los primeros receptores quiméricos que contienen partes de un anticuerpo y el receptor de células T fueron descritos en 1987 por Yoshikazu Kuwana et al. [7] en el Instituto de Ciencias Médicas Integrales en Aichi , Japón e independientemente en 1989 por Gideon Gross y Zelig Eshhar [8] [9] en el Instituto Weizmann en Israel. [10] Originalmente denominados "cuerpos T", estos primeros enfoques combinaban la capacidad de un anticuerpo para unirse específicamente a diversos objetivos con los dominios constantes de las proteínas TCR-α o TCR-β .[11]

En 1991, los receptores quiméricos que contienen el dominio de señalización intracelular de CD3 , se mostró a activar la señalización de células T por Arthur Weiss en la Universidad de California, San Francisco . [12] Este trabajo impulsó la adición de dominios intracelulares CD3ζ a receptores quiméricos con dominios extracelulares similares a anticuerpos, comúnmente dominios de fracción variable de cadena única (scFV), así como proteínas como CD4 , posteriormente denominadas CAR de primera generación. [13] [14]

Un CAR de primera generación que contiene un dominio extracelular CD4 y un dominio intracelular CD3ζ fue utilizado en la primera prueba clínica de células T receptoras de antígenos quiméricos por la compañía de biotecnología Cell Genesys a mediados de la década de 1990, lo que permitió la transferencia adoptiva de células T a células infectadas por VIH , aunque no mostró ninguna mejoría clínica. [13] Ensayos clínicos tempranos similares de células T con CAR en tumores sólidos en la década de 1990 utilizando CAR de primera generación dirigidos a antígenos tumorales sólidos como MUC1 no mostraron persistencia a largo plazo de las células T transferidas ni dieron como resultado remisiones significativas. [15]

En la década de 2000, los dominios coestimuladoras tales como CD28 o 41BB se añadieron al dominio intracelular CD3 primero de CAR generación. Estos constructos, denominados CAR de segunda generación, mostraron una mayor persistencia y una mejor eliminación del tumor en modelos preclínicos. [16] Ensayos clínicos realizados a principios de la década de 2010 con CAR de segunda generación dirigidos a CD19, una proteína expresada por células B normales , así como por leucemias y linfomas de células B , realizados por investigadores del NCI , la Universidad de Pensilvania y el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.demostró la eficacia clínica de las terapias con células T con CAR y dio como resultado remisiones completas en muchos pacientes tratados previamente. [15] Estos ensayos finalmente llevaron a las primeras aprobaciones de la FDA de las células CAR T en 2017 para tisagenlecleucel (Kymriah), comercializado por Novartis originalmente para la leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), comercializado por Kite Pharma originalmente para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [15]

Producción [ editar ]

Representación de la terapia de transferencia celular adoptiva con células T diseñadas por CAR

El primer paso en la producción de células CAR-T es el aislamiento de las células T de la sangre humana. Las células CAR-T pueden fabricarse a partir de la propia sangre del paciente, conocida como tratamiento autólogo , o de la sangre de un donante sano, conocida como tratamiento alogénico . El proceso de fabricación es el mismo en ambos casos; solo la elección del donante de sangre inicial es diferente. [ cita requerida ]

Primero, los leucocitos se aíslan usando un separador de células sanguíneas en un proceso conocido como aféresis de leucocitos . A continuación, se separan y recogen las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). [17] Los productos de la aféresis de leucocitos se transfieren luego a un centro de procesamiento de células. En el centro de procesamiento celular, se estimulan células T específicas para que proliferen activamente y se expandan en grandes cantidades. Para conducir su expansión, las células T se tratan típicamente con la citocina interleucina 2 anti- (IL-2) y CD3 anticuerpos . [18]

Las células T expandidas se purifican y luego se transducen con un gen que codifica el CAR modificado mediante un vector retroviral , típicamente un gammaretrovirus integrador (RV) o un vector lentiviral (LV). Estos vectores son muy seguros en los tiempos modernos debido a una deleción parcial de la región U3. [19] La nueva herramienta de edición de genes CRISPR / Cas9 se ha utilizado recientemente en lugar de vectores retrovirales para integrar el gen CAR en sitios específicos del genoma. [20]

El paciente se somete a quimioterapia de linfodepleción antes de la introducción de las células CAR-T diseñadas. [21] El agotamiento de la cantidad de leucocitos circulantes en el paciente regula al alza la cantidad de citocinas que se producen y reduce la competencia por los recursos, lo que ayuda a promover la expansión de las células CAR-T diseñadas. [22]

Aplicaciones clínicas [ editar ]

En marzo de 2019, se estaban llevando a cabo alrededor de 364 ensayos clínicos en todo el mundo con células CAR-T. [23] La mayoría de esos ensayos se dirigen a los cánceres de la sangre: las terapias CAR-T representan más de la mitad de todos los ensayos de neoplasias hematológicas. [23] CD19 sigue siendo el antígeno diana más popular, [24] seguido por BCMA (comúnmente expresado en mieloma múltiple ). [23] [25] En 2016, los estudios comenzaron a explorar la viabilidad de otros antígenos, como el CD20. [26] Los ensayos para tumores sólidos están menos dominados por CAR-T, con aproximadamente la mitad de los ensayos basados ​​en terapia celular que involucran otras plataformas como las células NK . [23]

Cáncer [ editar ]

Las células T se diseñan genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos dirigidos específicamente hacia los antígenos en las células tumorales de un paciente, luego se infunden en el paciente donde atacan y destruyen las células cancerosas. [27] La transferencia adoptiva de células T que expresan CAR es un tratamiento anticanceroso prometedor, porque las células T modificadas con CAR pueden diseñarse para dirigirse a prácticamente cualquier antígeno asociado a tumores . [ cita requerida ]

Las primeras investigaciones sobre células CAR-T se han centrado en los cánceres de sangre . Los primeros tratamientos aprobados utilizan CAR que se dirigen al antígeno CD19 , presente en cánceres derivados de células B , como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [28] [29] También se están realizando esfuerzos para diseñar CAR que se dirijan a muchos otros antígenos del cáncer de la sangre, incluido el CD30 en el linfoma de Hodgkin refractario ; CD33 , CD123 y FLT3 en leucemia mieloide aguda (AML); y BCMA en mieloma múltiple. [30]

Los tumores sólidos han presentado un objetivo más difícil. [31] La identificación de buenos antígenos ha sido un desafío: dichos antígenos deben estar altamente expresados ​​en la mayoría de las células cancerosas, pero en gran medida ausentes en los tejidos normales. [32] Las células CAR-T tampoco se transportan de manera eficiente al centro de masas tumorales sólidas, y el microambiente tumoral hostil suprime la actividad de las células T. [30]

Enfermedad autoinmune [ editar ]

Si bien la mayoría de los estudios de células CAR T se centran en crear una célula CAR T que puede erradicar una determinada población de células (por ejemplo, células CAR T que se dirigen a las células del linfoma), existen otros usos potenciales para esta tecnología. Las células T también pueden proteger a los autoantígenos de reacciones autoinmunes. [33] Una célula T reguladora equipada con un CAR podría tener el potencial de conferir tolerancia a un antígeno específico, algo que podría utilizarse en el trasplante de órganos o enfermedades reumáticas como el lupus . [34]

Terapias de células T con CAR aprobadas por la FDA [ editar ]

Terapias de células T con CAR aprobadas por la FDA
Célula T de CARNombre de la marcaEmpresaFecha de aprobaciónObjetivoReconocimiento de antígenos

dominio

Intracelular

dominio de señalización

Indicación

(Enfermedad dirigida)

BLA STNEtiqueta de medicamento
tisagenlecleucelKymriahNovartis30/08/2017CD19scFV41BB - CD3ζ Leucemia linfoblástica aguda de células B (ALL)

Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) [6]

125646Enlace
axicabtagene ciloleucelYescartaKite Pharma / Gilead18/10/2017CD19scFVCD28 - CD3ζLinfoma difuso de células B grandes (LDCBG) [35]

Linfoma folicular [36]

125643Enlace
brexucabtagene autoleucelTecartusKite Pharma / Gilead24/07/2020CD19scFVCD28 - CD3ζLinfoma de células del manto (MCL) [37]125703Enlace
lisocabtagene maraleucelBreyanziJuno Therapeutics / BMS02/05/2021CD19scFV41BB - CD3ζLinfoma difuso de células B grandes (LDCBG) [38]125714Enlace
idecabtagene vicleucelAbecmaBluebird Bio / BMS26/03/2021BCMAscFV41BB - CD3ζMieloma múltiple [39]125736Enlace

Seguridad [ editar ]

Existen efectos secundarios graves que resultan de la introducción de células CAR-T en el cuerpo, incluido el síndrome de liberación de citocinas y la toxicidad neurológica. [21] Debido a que es un tratamiento relativamente nuevo, hay pocos datos sobre los efectos a largo plazo de la terapia con células CAR-T. Todavía existen preocupaciones sobre la supervivencia a largo plazo de las pacientes, así como las complicaciones del embarazo en las pacientes tratadas con células CAR-T. [40] La anafilaxia es un efecto secundario esperado, ya que el CAR se produce con un anticuerpo monoclonal extraño y, como resultado, provoca una respuesta inmunitaria. [ cita requerida ]

El reconocimiento dentro del objetivo / fuera del tumor se produce cuando la célula CAR-T reconoce el antígeno correcto , pero el antígeno se expresa en tejido sano no patógeno. Esto da como resultado que las células CAR-T ataquen tejido no tumoral, como las células B sanas que expresan CD19. La gravedad de este efecto adverso puede variar desde la aplasia de células B , que puede tratarse con infusiones de apoyo, hasta una toxicidad extrema que conduce a la muerte. [18]

También existe la posibilidad poco probable de que las células CAR-T manipuladas se transformen ellas mismas en células cancerosas mediante mutagénesis de inserción , debido a que el vector viral inserta el gen CAR en un supresor de tumores u oncogén en el genoma de la célula T huésped. Algunos vectores retrovirales (RV) conllevan un riesgo menor que los vectores lentivirales (LV). Sin embargo, ambos tienen el potencial de ser oncogénicos. Se ha establecido el análisis de secuenciación genómica de los sitios de inserción de CAR en las células T para comprender mejor la función y la persistencia de las células T con CAR in vivo. [32]

Síndrome de liberación de citocinas [ editar ]

Artículo principal: síndrome de liberación de citocinas

El problema más común después del tratamiento con células CAR-T es el síndrome de liberación de citocinas (SRC), una afección en la que el sistema inmunológico se activa y libera una mayor cantidad de citocinas inflamatorias . La manifestación clínica de este síndrome se asemeja a la sepsis con fiebre alta, fatiga, mialgia , náuseas, fugas capilares, taquicardia y otras disfunciones cardíacas, insuficiencia hepática e insuficiencia renal. [41] El SRC se presenta en casi todos los pacientes tratados con terapia con células CAR-T; de hecho, la presencia de CRS es un marcador de diagnóstico que indica que las células CAR-T están funcionando según lo previsto para destruir las células cancerosas. [40]La gravedad del SRC no se correlaciona con una mayor respuesta al tratamiento, sino con una mayor carga de enfermedad. [40] El síndrome de liberación de citocinas severo se puede tratar con inmunosupresores como los corticosteroides y con tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 . [42]

Neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes [ editar ]

La toxicidad neurológica también se asocia a menudo con el tratamiento con células CAR-T. [43] El mecanismo subyacente no se comprende bien y puede estar o no relacionado con el SRC. Las manifestaciones clínicas incluyen delirio, pérdida parcial de la capacidad de hablar coherentemente sin dejar de tener la capacidad de interpretar el lenguaje ( afasia expresiva ), disminución del estado de alerta ( obnubilación ) y convulsiones. [40] Durante algunos ensayos clínicos se han producido muertes causadas por neurotoxicidad. La principal causa de muerte por neurotoxicidad es el edema cerebral . En un estudio realizado por Juno Therapeutics , Inc., cinco pacientes inscritos en el ensayo murieron como resultado de un edema cerebral. Dos de los pacientes fueron tratados conciclofosfamida sola y los tres restantes se trataron con una combinación de ciclofosfamida y fludarabina . [44] En otro ensayo clínico patrocinado por el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson , se informó de un caso de toxicidad neurológica irreversible y fatal 122 días después de la administración de células CAR-T. [45]

Estructura del receptor de antígeno quimérico [ editar ]

Los receptores de antígenos quiméricos combinan muchas facetas de la activación normal de las células T en una sola proteína. Vinculan un dominio de reconocimiento de antígeno extracelular a un dominio de señalización intracelular, que activa la célula T cuando se une un antígeno. Los CAR se componen de cuatro regiones: un dominio de reconocimiento de antígeno, una región bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de señalización de células T intracelular. [46] [47]

Diferentes componentes de un receptor de antígeno quimérico.

Dominio de reconocimiento de antígenos [ editar ]

El dominio de reconocimiento de antígenos se expone al exterior de la célula, en la parte del ectodominio del receptor. Interactúa con posibles moléculas diana y es responsable de dirigir la célula CAR-T a cualquier célula que exprese una molécula coincidente. [ cita requerida ]

El dominio de reconocimiento de antígeno se deriva típicamente de las regiones variables de un anticuerpo monoclonal unido entre sí como un fragmento variable monocatenario (scFv). [47] Un scFv es una proteína quimérica formada por las cadenas ligera (V L ) y pesada (V H ) de las inmunoglobinas , conectadas con un péptido enlazador corto. [48] Estas regiones V L y V H se seleccionan de antemano por su capacidad de unión al antígeno diana (como CD19). El conector entre las dos cadenas consta de residuos hidrófilos con tramos de glicina y serina.en él para mayor flexibilidad, así como tramos de glutamato y lisina para mayor solubilidad. [49] Los anticuerpos de dominio único (por ejemplo, V H , V H H) se han diseñado y desarrollado como dominios de reconocimiento de antígenos en el formato CAR debido a su alta eficiencia de transducción en las células T. [50] [32]

Además de los fragmentos de anticuerpos, también se han utilizado enfoques no basados ​​en anticuerpos para dirigir la especificidad de CAR, generalmente aprovechando los pares de ligando / receptor que normalmente se unen entre sí. [46] Las citocinas, los receptores inmunes innatos, los receptores de TNF, los factores de crecimiento y las proteínas estructurales se han utilizado con éxito como dominios de reconocimiento de antígenos CAR. [46]

Región de bisagra [ editar ]

La bisagra, también llamada espaciador, es un pequeño dominio estructural que se encuentra entre la región de reconocimiento de antígenos y la membrana externa de la célula. Una bisagra ideal mejora la flexibilidad del cabezal del receptor scFv, reduciendo las limitaciones espaciales entre el CAR y su antígeno diana. Esto promueve la unión de antígenos y la formación de sinapsis entre las células CAR-T y las células diana. [51] Las secuencias de bisagra a menudo se basan en regiones proximales a la membrana de otras moléculas inmunitarias, incluidas IgG , CD8 y CD28 . [46] [52]

Dominio transmembrana [ editar ]

El dominio transmembrana es un componente estructural, que consiste en una hélice alfa hidrófoba que atraviesa la membrana celular. Ancla el CAR a la membrana plasmática, uniendo los dominios de reconocimiento de antígeno y bisagra extracelular con la región de señalización intracelular. [46] Este dominio es esencial para la estabilidad del receptor en su conjunto. Generalmente, se usa el dominio transmembrana del componente más próximo a la membrana del endodominio, pero diferentes dominios transmembrana dan como resultado una estabilidad del receptor diferente. Se sabe que el dominio transmembrana CD28 da como resultado un receptor estable altamente expresado. [ cita requerida ]

No se recomienda el uso del dominio transmembrana CD3-zeta , ya que puede resultar en la incorporación del TCR artificial en el TCR nativo. [53]

Dominio de señalización intracelular de células T [ editar ]

Representación de receptores de antígenos quiméricos de primera, segunda y tercera generación con los segmentos scFv en verde y los diversos componentes de señalización de TCR intracelulares en rojo, azul y amarillo. [54]

El dominio de señalización intracelular de células T se encuentra en el endodominio del receptor, dentro de la célula. [46] Después de que un antígeno se une al dominio de reconocimiento de antígeno externo, los receptores CAR se agrupan y transmiten una señal de activación. Luego, el extremo citoplásmico interno del receptor perpetúa la señalización dentro de la célula T. [48]

La activación normal de las células T se basa en la fosforilación de motivos de activación inmunorreceptores basados ​​en tirosina (ITAM) presentes en el dominio citoplasmático de CD3-zeta . Para imitar este proceso, el dominio citoplásmico de CD3-zeta se usa comúnmente como el componente principal del endodominio CAR. También se han probado otros dominios que contienen ITAM, pero no son tan efectivos. [47]

Las células T también requieren moléculas coestimuladoras además de la señalización de CD3 para persistir después de la activación. Por esta razón, los endodominios de los receptores CAR típicamente también incluyen uno o más dominios quiméricos de proteínas coestimuladoras. [55] Los dominios de señalización de una amplia variedad de moléculas coestimuladoras se han probado con éxito, incluidos CD28 , CD27 , CD134 (OX40) y CD137 (4‐1BB) . [46]

El dominio de señalización intracelular utilizado define la generación de una célula T CAR. [4] Los CAR de primera generación incluyen solo un dominio citoplásmico CD3-zeta. [4] Los CAR de segunda generación añaden un dominio coestimulador, como CD28 o 4‐1BB. La participación de estos dominios de señalización intracelular mejora la proliferación de células T, la secreción de citocinas, la resistencia a la apoptosis y la persistencia in vivo. [4] Los CAR de tercera generación combinan múltiples dominios coestimuladores, como CD28-41BB o CD28-OX40, para aumentar la actividad de las células T. Los datos preclínicos muestran que los CAR de tercera generación exhiben funciones efectoras mejoradas y una mejor persistencia in vivo en comparación con los CAR de segunda generación. [4]

Direcciones de investigación [ editar ]

Reconocimiento de antígenos [ editar ]

Aunque las tasas de remisión clínica inicial después de la terapia con células CAR-T en todos los pacientes llegan hasta el 90%, [56] las tasas de supervivencia a largo plazo son mucho más bajas. La causa es típicamente la aparición de células leucémicas que no expresan CD19 y, por lo tanto, evaden el reconocimiento de las células T CD19-CAR, un fenómeno conocido como escape de antígeno . [30] Los estudios preclínicos que desarrollan células CAR-T con doble diana de CD19 más CD22 o CD19 más CD20 han demostrado ser prometedores, y los ensayos que estudian la diana biespecífica para eludir la regulación negativa de CD19 están en curso. [30]

En 2018, se desarrolló una versión de CAR que se conoce como SUPRA CAR, o split, universal y programable. [57] Se pueden implementar múltiples mecanismos para regular finamente la actividad de SUPRA CAR, lo que limita la sobreactivación. En contraste con el diseño CAR tradicional, SUPRA CAR permite la selección de múltiples antígenos sin una modificación genética adicional de las células inmunes de una persona. [58]

La plataforma SMDC (conjugados de fármaco de molécula pequeña) en inmuno-oncología es un enfoque experimental que hace posible la ingeniería de una sola célula CAR T universal, que se une con una afinidad extraordinariamente alta a una molécula benigna designada como isotiocianato de fluoresceína(FITC). Estas células se usan luego para tratar varios tipos de cáncer cuando se administran conjuntamente con moléculas adaptadoras de SMDC biespecíficas. Estos adaptadores biespecíficos únicos están construidos con una molécula de FITC y una molécula que se dirige al tumor para unir con precisión la célula T CAR universal con las células cancerosas, lo que provoca la activación localizada de las células T. La actividad antitumoral en ratones se induce solo cuando están presentes tanto las células CAR T universales como las moléculas adaptadoras específicas de antígeno correctas. La actividad antitumoral y la toxicidad se pueden controlar ajustando la dosificación de la molécula adaptadora administrada. El tratamiento de tumores antigénicamente heterogéneos se puede lograr mediante la administración de una mezcla de los adaptadores específicos de antígeno deseados. [59] [60]

Función CAR T [ editar ]

Los CAR de cuarta generación (también conocidos como TRUCK o CAR blindados) añaden factores que mejoran la expansión, la persistencia y la actividad antitumoral de las células T. Esto puede incluir citocinas, como IL-2 , IL-5 , IL-12 y ligandos coestimuladores. [61] [62]

Mecanismos de control [ editar ]

Agregar un mecanismo de control sintético a las células T diseñadas permite a los médicos controlar con precisión la persistencia o actividad de las células T en el cuerpo del paciente, con el objetivo de reducir los efectos secundarios tóxicos. [63] Las principales técnicas de control desencadenan la muerte de las células T o limitan la activación de las células T y, a menudo, las regulan mediante un fármaco separado que se puede introducir o retener según sea necesario. [ cita requerida ]

Genes suicidas: las células T genéticamente modificadas están diseñadas para incluir uno o más genes que pueden inducir la apoptosis cuando se activan mediante una molécula extracelular. La timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) y la caspasa 9 inducible (iCasp9) son dos tipos de genes suicidas que se han integrado en las células CAR-T. [63] [64] [65]En el sistema iCasp9, el complejo de genes suicidas tiene dos elementos: una proteína de unión a FK506 mutada con alta especificidad para la molécula pequeña rimiducid / AP1903, y un gen que codifica una caspasa humana pro-dominio delecionado 9. La dosificación del paciente con rimiducid activa el sistema suicida, lo que lleva a una rápida apoptosis de las células T modificadas genéticamente. Aunque tanto el sistema HSV-TK como el iCasp9 demuestran una función notable como interruptor de seguridad en los ensayos clínicos, algunos defectos limitan su aplicación. HSV-TK es un derivado de virus y puede ser inmunogénico para los seres humanos. [63] [66] Actualmente tampoco está claro si las estrategias de genes suicidas actuarán con la suficiente rapidez en todas las situaciones para detener la peligrosa citotoxicidad fuera del tumor. [ cita requerida ]

Receptor de antígeno dual: las células CAR-T están diseñadas para expresar dos receptores de antígenos asociados a tumores al mismo tiempo, lo que reduce la probabilidad de que las células T ataquen células no tumorales. Se ha informado que las células CAR-T receptoras de antígeno dual tienen efectos secundarios menos intensos. [67] Un estudio in vivo en ratones muestra que las células CAR-T de doble receptor erradicaron eficazmente el cáncer de próstata y lograron una supervivencia completa a largo plazo. [68]

Interruptor de encendido: en este sistema, las células CAR-T solo pueden funcionar en presencia tanto del antígeno tumoral como de una molécula exógena benigna. Para lograr esto, el receptor de antígeno quimérico diseñado de la célula CAR-T se divide en dos proteínas separadas que deben unirse para funcionar. La primera proteína receptora contiene típicamente el dominio de unión al antígeno extracelular, mientras que la segunda proteína contiene los elementos de señalización aguas abajo y moléculas coestimuladoras (tales como CD3ζ y 4-1BB). En presencia de una molécula exógena (como un análogo de rapamicina), las proteínas de unión y señalización se dimerizan juntas, lo que permite que las células CAR-T ataquen el tumor. [69]

Moléculas biespecíficas como interruptores: las moléculas biespecíficas se dirigen tanto a un antígeno asociado a un tumor como a la molécula CD3 en la superficie de las células T. Esto asegura que las células T no puedan activarse a menos que estén muy próximas físicamente a una célula tumoral. [70] La molécula biespecífica anti-CD20 / CD3 muestra una alta especificidad tanto para las células B malignas como para las células cancerosas en ratones. [71] FITC es otra molécula bifuncional utilizada en esta estrategia. FITC puede redirigir y regular la actividad de las células CAR-T específicas de FITC hacia las células tumorales con receptores de folato. [72]

Economía [ editar ]

El costo de las terapias de células T con CAR ha sido criticado, siendo los costos iniciales de tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta) de $ 375,000 y $ 475,000 respectivamente. [73] El alto costo de las terapias CAR T se debe a la compleja fabricación celular en instalaciones especializadas de GMP , así como al alto nivel de atención hospitalaria necesaria después de que se administran las células CAR T debido a riesgos como el síndrome de liberación de citocinas . [73] En los Estados Unidos, las terapias con células CAR T están cubiertas por Medicare , así como por muchas, pero no todas, las aseguradoras privadas. [74] [75]Los fabricantes de células CAR T han desarrollado programas de pago alternativos debido al alto costo de la terapia CAR T, como exigir el pago solo si la terapia CAR T induce una remisión completa en un cierto punto de tiempo después del tratamiento. [76]

Ver también [ editar ]

  • Terapia de genes
  • Terapia celular

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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