La clorotoxina es un péptido de 36 aminoácidos que se encuentra en el veneno del escorpión acechador de la muerte ( Leiurus quinquestriatus ) que bloquea los canales de cloruro de pequeña conductancia . [2] El hecho de que la clorotoxina se una preferentemente a las células de glioma ha permitido el desarrollo de métodos para el tratamiento y diagnóstico de varios tipos de cáncer. [3]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC L- metionil- L -cisteinil- L -metionil- L -prolil- L -cisteinil- L -fenilalanil- L- treonil- L- treonil- L -.alfa.-aspartil- L -histidil- L -glutaminil- L - metionil- L- alanil- L -arginil- L -lisil- L -cisteinil- L-α-aspartil- L -α-aspartil- L -cisteinil- L -cisteinilglicilglicil- L -lisilglicil- L -arginilglicil- L -lisil- L -cisteinil- L -tirosilglicil- L -prolil- L -glutaminil- L -cisteinil - L -leucil- L -cisteinil- L -argininamida, cíclico (219), (528), (1633), (2035) -tetrakis (disulfuro) | |
Otros nombres MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 158 H 249 N 53 O 47 S 11 | |
Masa molar | 3 995 0,71 g · mol -1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Fuentes
La clorotoxina se puede purificar a partir del leiurus crudo, que pertenece a la superfamilia de proteínas de la toxina del escorpión . [4]
Química
La clorotoxina es una pequeña toxina y a pH 7 tiene una carga muy positiva. Es un péptido que consta de 36 aminoácidos , con 8 cisteínas formando 4 enlaces disulfuro . [5] La clorotoxina tiene una homología de secuencia considerable con la clase de pequeñas insectotoxinas . [4] [6]
Objetivo
La clorotoxina es el primer ligando peptídico de alta afinidad para los canales de Cl - y bloquea los canales de cloruro de pequeña conductancia. Cada canal de cloruro puede cerrarse con una sola molécula de ligando. [2] [4]
Utilizando una clorotoxina recombinante se demostró que la clorotoxina interactúa de forma específica y selectiva con las isoformas de MMP-2 que están específicamente reguladas al alza en los gliomas y cánceres relacionados, pero que normalmente no se expresan en el cerebro. [3]
Toxicidad
La clorotoxina inmoviliza a la presa envenenada. La duración de la parálisis depende de la cantidad de clorotoxina inyectada. En el cangrejo de río, la clorotoxina a 1,23-2,23 µg / g de peso corporal produjo una pérdida del control motor que comenzó unos 20 segundos después de la inyección, que progresó a una parálisis rígida de la marcha y las patas en pinza que se completó unos cuarenta segundos después. Dentro de ± 90 s de la inyección, se inmovilizó la musculatura de la cola. No se observó recuperación durante 6 horas, momento en el que se destruyeron los cangrejos de río. A 0,5 µg / g, la clorotoxina indujo la misma parálisis progresiva con un inicio más lento. La recuperación de cangrejos de río se observó después de 2 horas. La inyección en insectos produjo resultados similares a los observados en cangrejos de río. [4]
Posible uso terapéutico
El hecho de que la clorotoxina se una preferentemente a las células de glioma en comparación con las células no neoplásicas o el cerebro normal ha permitido el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento y diagnóstico de varios tipos de cáncer. [7]
CLTX tiene la capacidad de interactuar con los canales de cloruro en la proteína de membrana en las células de glioma , por lo que esto evita los flujos de cloruro transmembrana , pero esta interacción no ocurre para las neuronas y las células gliales normales. Esto sugiere un tratamiento potencial para el cáncer. [8]
Un informe mostró el efecto antiinvasivo de la clorotoxina en las células de glioma mediado por su interacción con MMP-2, que permite la penetración de células normales y tumorales a través de barreras tisulares. La clorotoxina ejerce un doble efecto sobre MMP-2: inhibe la actividad enzimática de MMP-2 y provoca una reducción en la expresión superficial de MMP-2. Este resultado implica el uso de clorotoxina como fármaco de potencial terapéutico altamente efectivo para enfermedades que involucran la actividad de MMP-2. [3]
TM-601, que es la versión sintética de la clorotoxina, se encuentra en un ensayo clínico de fase II. El yodo-131-TM-601 se usa para tratar el glioma maligno. TM-601 también es un candidato para atacar gliomas porque cruza las barreras hematoencefálicas y tisulares y se une a las células de tumores cerebrales malignos sin afectar el tejido sano. [9]
Se están llevando a cabo ensayos de fase II sobre el uso de clorotoxina para diagnóstico por imágenes y radioterapia en el glioma. [10]
CTX: El bioconjugado Cy5.5, que es una combinación de clorotoxina y un material fluorescente llamado Cy5.5 , fue utilizado por investigadores del Seattle Children's Hospital Research Institute y el Fred Hutchinson Cancer Research Center para demarcar las células cancerosas de las células normales circundantes. [11] Esto les da a los cirujanos una mejor oportunidad de extraer todas las células cancerosas sin dañar el tejido sano circundante. CTX: Cy5.5 es una molécula fluorescente que emite fotones en el espectro del infrarrojo cercano y, por tanto, puede visualizarse en el quirófano con la ayuda de gafas infrarrojas. Los estudios en modelos de ratón han demostrado que Cy5.5 puede identificar tumores con tan solo 2000 células cancerosas, lo que lo hace 500 veces más sensible que la resonancia magnética. Los animales tratados no exhibieron déficits neurológicos o de comportamiento, y los estudios post mortem no revelaron evidencia de neuropatía. [12] En 2015 comenzaron los ensayos clínicos de esta técnica de "pintura" de tumores. [13]
En la cultura popular
En el episodio Ambos lados ahora del drama médico House MD , House sugiere el uso de una toxina derivada del escorpión para pintar el páncreas y verlo bajo luz infrarroja para buscar un tumor de pequeño tamaño invisible en la resonancia magnética . [14]
Referencias
- ^ http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search?interface=CAS%20No.&term=163515-35-3〈=en
- ↑ a b DeBin JA, Strichartz GR (1991). "Inhibición del canal de cloruro por el veneno del escorpión Leiurus quinquestriatus". Toxicon . 29 (11): 1403–8. doi : 10.1016 / 0041-0101 (91) 90128-E . PMID 1726031 .
- ^ a b c Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (febrero de 2003). "La clorotoxina inhibe la invasión de células de glioma a través de la matriz metaloproteinasa-2" . J. Biol. Chem . 278 (6): 4135–44. doi : 10.1074 / jbc.M205662200 . PMID 12454020 .
- ^ a b c d DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (febrero de 1993). "Purificación y caracterización de clorotoxina, un ligando del canal de cloruro del veneno del escorpión" . Soy. J. Physiol . 264 (2 Pt 1): C361–9. doi : 10.1152 / ajpcell.1993.264.2.C361 . PMID 8383429 .
- ^ Lippens G, Najib J, Wodak SJ, Tartar A (enero de 1995). "Asignaciones secuenciales de RMN y estructura de la solución de clorotoxina, una pequeña toxina de escorpión que bloquea los canales de cloruro". Bioquímica . 34 (1): 13-21. doi : 10.1021 / bi00001a003 . PMID 7819188 .
- ^ Wudayagiri R, Inceoglu B, Herrmann R, Derbel M, Choudary PV, Hammock BD (2001). "Aislamiento y caracterización de una nueva toxina selectiva de lepidópteros del veneno del escorpión rojo del sur de la India, Mesobuthus tamulus" . BMC Biochem . 2 : 16. doi : 10.1186 / 1471-2091-2-16 . PMC 64496 . PMID 11782289 .
- ^ Soroceanu L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (noviembre de 1998). "Uso de clorotoxina para apuntar a tumores cerebrales primarios" . Cancer Res . 58 (21): 4871–9. PMID 9809993 .
- ^ Lyons SA, O'Neal J, Sontheimer H (agosto de 2002). "La clorotoxina, un péptido derivado del escorpión, se une específicamente a gliomas y tumores de origen neuroectodérmico". Glia . 39 (2): 162–73. doi : 10.1002 / glia.10083 . PMID 12112367 . S2CID 8513870 .
- ^ Mamelak AN, Rosenfeld S, Bucholz R, et al. (Agosto de 2006). "Estudio de fase I de dosis única de yodo-131-TM-601 administrado por vía intracavitaria en adultos con glioma de alto grado recurrente". J. Clin. Oncol . 24 (22): 3644–50. doi : 10.1200 / JCO.2005.05.4569 . PMID 16877732 .
- ^ Mark R. Stroud; Stacey J. Hansen; James M. Olson (diciembre de 2011). "In Vivo Bio Imaging usando conjugados basados en clorotoxina" . Diseño Farmacéutico Actual . 17 (38): 4362–71. doi : 10.2174 / 138161211798999375 . PMC 3272502 . PMID 22204434 .
- ^ Veiseh M, Gabikian P, Bahrami SB, et al. (Julio de 2007). "Pintura tumoral: una clorotoxina: bioconjugado Cy5.5 para visualización intraoperatoria de focos de cáncer" . Cancer Res . 67 (14): 6882–8. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3948 . PMID 17638899 .
- ^ "La pintura de tumores revoluciona la lucha contra el cáncer" . 15 de julio de 2007. Archivado desde el original el 4 de junio de 2016 . Consultado el 11 de septiembre de 2015 .
- ^ Periódico Guardian: Cómo iluminar un tumor, 10 de septiembre de 2015
- ^ "Sinopsis de Both Sides Now" . IMDb.com . Consultado el 30 de noviembre de 2015 .