Un glioma es un tipo de tumor que comienza en las células gliales del cerebro o la columna vertebral . [1] Los gliomas comprenden alrededor del 30 por ciento de todos los tumores cerebrales y del sistema nervioso central, y el 80 por ciento de todos los tumores cerebrales malignos. [2]
Glioma | |
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Glioma en el lóbulo parietal izquierdo (tomografía computarizada del cerebro), grado 2 de la OMS. | |
Especialidad | Oncología |
Signos y síntomas
Los síntomas de los gliomas dependen de la parte del sistema nervioso central afectada. Un glioma cerebral puede causar dolores de cabeza , vómitos , convulsiones y trastornos de los nervios craneales como resultado del aumento de la presión intracraneal. Un glioma del nervio óptico puede causar pérdida visual. Los gliomas de la médula espinal pueden causar dolor , debilidad o entumecimiento en las extremidades. Los gliomas no suelen hacer metástasis en el torrente sanguíneo, pero pueden diseminarse a través del líquido cefalorraquídeo y causar "metástasis en gotas" a la médula espinal. [ cita médica necesaria ] Se han descrito alucinaciones visuales complejas como un síntoma de glioma de bajo grado. [3]
Un niño que tiene un trastorno subagudo del sistema nervioso central que produce anomalías de los pares craneales (especialmente del VII par craneal y los nervios bulbares inferiores), signos del tracto largo, marcha inestable secundaria a espasticidad y algunos cambios de comportamiento es más probable que tenga un glioma pontino. [4]
Causas
Trastornos hereditarios
Se desconocen las causas exactas de los gliomas. Se sabe que los trastornos hereditarios como las neurofibromatosis (tipo 1 y tipo 2) y el complejo de esclerosis tuberosa predisponen a su desarrollo. [5] Diferentes oncogenes pueden cooperar en el desarrollo de gliomas. [6]
Dieta
Algunos estudios de suplementos dietéticos y vitamínicos parecen indicar que los compuestos N-nitrosos de la dieta podrían influir en el riesgo de tumores cerebrales tanto en la infancia como en el adulto. Los investigadores han observado en algunos estudios que los pacientes con tumores cerebrales (o sus madres) generalmente han consumido más alimentos curados (también conocidos como curativos ) que los grupos de control. Recientemente, los Dres. Lee, Wrensch y otros encontraron que los adultos con glioma eran más propensos a consumir dietas ricas en alimentos curados y baja en frutas y vegetales ricos en vitamina C, y consumir dietas con alto contenido en nitritos y baja en vitamina C . El efecto fue más pronunciado en hombres que en mujeres. Sin embargo, el patrón de mayor riesgo con un mayor consumo de alimentos curados y menor riesgo con un mayor consumo de frutas, verduras y vitaminas antioxidantes es compatible con otros estudios de cáncer que muestran que un mayor consumo de verduras y posiblemente de frutas se asocia con una disminución del riesgo de cáncer. . [7]
Radiación
No se ha probado de manera concluyente un vínculo entre los gliomas y la radiación electromagnética de los teléfonos celulares . [8] Se consideró posible, [9] [10] aunque varios estudios grandes no han encontrado evidencia concluyente, como lo resume la revisión del tema del Instituto Nacional del Cáncer de los NIH [11] y sus numerosas citas, [12] y la FCC . [13] Sin embargo, aún se están realizando más investigaciones para obtener pruebas más sólidas y verificar que no existe una relación (el comunicado de prensa más reciente del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental de los NIH discutió un estudio en curso [14] que muestra resultados levemente positivos, [15] ] aunque parece que puede haber problemas con la muerte prematura del grupo de control [16] ).
Infección por citomegalovirus
Algunos estudios han informado que los glioblastomas están infectados con citomegalovirus , con sugerencias de que esto puede acelerar el desarrollo de tumores. [17] [18] [19] Sin embargo, esta es una opinión controvertida, con estudios recientes en profundidad que no lograron encontrar una asociación entre la infección viral y el crecimiento de glioma. [20] También hay evidencia de que estudios previos pueden haber sido afectados por artefactos de tinción de anticuerpos falsos positivos. [21]
Otras causas
Aunque algunos estudios han demostrado que los agricultores tienen tasas más altas de gliomas en comparación con la población general, la exposición a animales de granja o estiércol no está asociada con el glioma. [22] [23] Estudios posteriores no han encontrado una asociación entre la agricultura y los gliomas; datos similares contradictorios se refieren a los profesores y al glioma. Los datos más consistentes muestran que los arquitectos, topógrafos, trabajadores minoristas, carniceros e ingenieros tienen tasas más altas de gliomas. [24] La mayoría de los estudios han encontrado que la exposición a pesticidas probablemente no sea una causa de glioma, aunque una minoría de estudios ha encontrado una asociación. [24] [25] [26] [27]
Polimorfismos heredados de los genes de reparación del ADN
Los polimorfismos de la línea germinal (heredados) de los genes de reparación del ADN ERCC1 , ERCC2 ( XPD ) y XRCC1 aumentan el riesgo de glioma. [28] Esto indica que la reparación alterada o deficiente del daño del ADN contribuye a la formación de gliomas. Los daños en el ADN son probablemente una de las principales causas de progresión al cáncer en general. [ cita requerida ] El exceso de daños en el ADN puede dar lugar a mutaciones a través de la síntesis de translesión . Además, la reparación incompleta del ADN puede dar lugar a alteraciones epigenéticas o epimutaciones. [29] [30] Tales mutaciones y epimutaciones pueden proporcionar a una célula una ventaja proliferativa que luego, mediante un proceso de selección natural, puede conducir a la progresión al cáncer. [ cita requerida ]
La represión epigenética de los genes de reparación del ADN se encuentra a menudo en la progresión a glioblastoma esporádico . Por ejemplo, se observó metilación del promotor MGMT del gen de reparación del ADN en el 51% al 66% de las muestras de glioblastoma. [31] [32] Además, en algunos glioblastomas, la proteína MGMT es deficiente debido a otro tipo de alteración epigenética. La expresión de la proteína MGMT también puede reducirse debido al aumento de los niveles de un microARN que inhibe la capacidad del ARN mensajero de MGMT para producir la proteína MGMT. [32] Zhang y col. [33] encontraron, en los glioblastomas sin promotores MGMT metilados , que el nivel de microARN miR-181d está inversamente correlacionado con la expresión proteica de MGMT y que el objetivo directo de miR-181d es el ARNm de MGMT 3'UTR (los tres primeros sin traducir región del ARN mensajero MGMT ).
Se encontraron reducciones epigenéticas en la expresión de otra proteína de reparación del ADN, ERCC1 , en una variedad de 32 gliomas. [34] En 17 de los 32 (53%) de los gliomas analizados, la expresión de la proteína ERCC1 se redujo o no se encontró. En el caso de 12 gliomas (37,5%) esta reducción se debió a la metilación del promotor ERCC1 . Para los otros 5 gliomas con expresión de proteína ERCC1 reducida, la reducción podría deberse a alteraciones epigenéticas en microARN que afectan la expresión de ERCC1 . [ cita requerida ]
Cuando se reduce la expresión de los genes de reparación del ADN, los daños en el ADN se acumulan en las células a un nivel superior al normal, y esos daños excesivos provocan un aumento de la frecuencia de mutación. [35] [36] [37] Las mutaciones en los gliomas ocurren con frecuencia en los genes de la isocitrato deshidrogenasa ( IDH ) 1 o 2 . [38] Una de estas mutaciones (principalmente en IDH1 ) ocurre en aproximadamente el 80% de los gliomas de grado bajo y los gliomas secundarios de grado alto. [39] Wang y col. [40] señaló que las células mutantes IDH1 e IDH2 producen un intermedio metabólico en exceso, 2-hidroxiglutarato, que se une a sitios catalíticos en enzimas clave que son importantes para alterar la metilación del promotor de histonas y ADN . Por lo tanto, las mutaciones en IDH1 e IDH2 generan un "fenotipo metilador de isla CpG de ADN o CIMP" [41] [42] que causa hipermetilación del promotor y silenciamiento concomitante de genes supresores de tumores como los genes de reparación del ADN MGMT y ERCC1 . Por otro lado, Cohen et al. [39] y Molenaar et al. [38] señaló que las mutaciones en IDH1 o IDH2 pueden causar un aumento del estrés oxidativo. El aumento del daño oxidativo al ADN podría ser mutagénico. Esto está respaldado por un mayor número de roturas de doble cadena de ADN en células de glioma mutadas con IDH1 . [43] Por lo tanto, las mutaciones IDH1 o IDH2 actúan como mutaciones impulsoras en la carcinogénesis del glioma, aunque no está claro en qué función actúan principalmente. Un estudio en el que participaron 51 pacientes con gliomas cerebrales que se sometieron a dos o más biopsias a lo largo del tiempo, mostró que la mutación en el gen IDH1 ocurrió antes de la aparición de una mutación p53 o una pérdida de heterocigosidad 1p / 19q, lo que indica que una mutación IDH1 es una mutación temprana del conductor. [44]
Fisiopatología
Los gliomas de alto grado son tumores muy vasculares y tienen tendencia a infiltrarse de manera difusa. [45] Tienen áreas extensas de necrosis e hipoxia . A menudo, el crecimiento del tumor provoca una ruptura de la barrera hematoencefálica en las proximidades del tumor. Como regla general, los gliomas de alto grado casi siempre vuelven a crecer incluso después de la escisión quirúrgica completa, por lo que comúnmente se les llama cáncer recurrente del cerebro. [ cita médica necesaria ]
Por el contrario, los gliomas de bajo grado crecen lentamente, a menudo durante muchos años, y pueden seguirse sin tratamiento a menos que crezcan y causen síntomas. [ cita médica necesaria ]
Se han encontrado varias mutaciones genéticas adquiridas (no heredadas) en los gliomas. La proteína supresora de tumores 53 (p53) se muta al principio de la enfermedad. [46] p53 es el "guardián del genoma", que, durante la duplicación del ADN y la célula, se asegura de que el ADN se copie correctamente y destruya la célula ( apoptosis ) si el ADN está mutado y no se puede reparar. Cuando el p53 en sí mismo está mutado, otras mutaciones pueden sobrevivir. El homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), otro gen supresor de tumores, se pierde o muta. El receptor del factor de crecimiento epidérmico , un factor de crecimiento que normalmente estimula a las células a dividirse, se amplifica y estimula a las células a dividirse demasiado. Juntas, estas mutaciones conducen a que las células se dividan de manera incontrolable, un sello distintivo del cáncer. En 2009, se descubrió que las mutaciones en IDH1 e IDH2 eran parte del mecanismo y estaban asociadas con un pronóstico menos favorable. [47]
Diagnóstico
Clasificación
Los gliomas se clasifican por tipo de célula, grado y ubicación.
Por tipo de celda
Los gliomas se nombran según el tipo específico de célula con la que comparten características histológicas , pero no necesariamente de donde se originan. Los principales tipos de gliomas son: [48]
- Ependimomas : células ependimarias
- Astrocitomas : astrocitos (el glioblastoma multiforme es un astrocitoma maligno y el tumor cerebral primario más común entre los adultos).
- Oligodendrogliomas : oligodendrocitos
- Glioma del tronco encefálico : se desarrolla en el tallo cerebral
- Glioma del nervio óptico : se desarrolla dentro o alrededor del nervio óptico
- Los gliomas mixtos, como los oligoastrocitomas , contienen células de diferentes tipos de glía.
Por grado
Los gliomas se clasifican además según su grado , que se determina mediante la evaluación patológica del tumor. La evaluación neuropatológica y el diagnóstico de muestras de tumores cerebrales se realizan de acuerdo con la Clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS. [49] [50]
- Los gliomas biológicamente benignos [grado I de la OMS] tienen un riesgo comparativamente bajo y pueden extirparse quirúrgicamente según su ubicación [45]
- Los gliomas de bajo grado [grado II de la OMS] están bien diferenciados (no anaplásicos ); estos tienden a exhibir tendencias benignas y presagian un mejor pronóstico para el paciente. Sin embargo, tienen una tasa uniforme de recurrencia y aumentan de grado con el tiempo, por lo que deben clasificarse como malignos.
- Los gliomas de grado alto [grados III-IV de la OMS] son indiferenciados o anaplásicos ; estos son malignos y tienen un peor pronóstico.
De los numerosos sistemas de clasificación en uso, el más común es el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el astrocitoma, según el cual los tumores se clasifican de I (enfermedad menos avanzada, mejor pronóstico) a IV (enfermedad más avanzada, peor pronóstico).
Por localizacion
Los gliomas se pueden clasificar según estén por encima o por debajo de una membrana del cerebro llamada tienda de campaña . El tentorio separa el cerebro (arriba) del cerebelo (abajo).
- El supratentorial se encuentra por encima del tentorio, en el cerebro, y se encuentra principalmente en adultos (70%).
- El infratentorial se encuentra debajo del tentorio, en el cerebelo, y se encuentra principalmente en niños (70%).
- Los tumores pontinos se localizan en la protuberancia del tronco del encéfalo. El tronco encefálico tiene tres partes (protuberancia, mesencéfalo y médula); la protuberancia controla funciones críticas como la respiración, lo que hace que la cirugía sea extremadamente peligrosa.
Tratamiento
El tratamiento de los gliomas cerebrales depende de la ubicación, el tipo de célula y el grado de malignidad. A menudo, el tratamiento es un enfoque combinado que utiliza cirugía, radioterapia y quimioterapia . Se observó una supervivencia prolongada al tratar con radioterapia y temozolomida concomitante. Se administró radioterapia durante 5 días a la semana durante 6 semanas, con un total de 60 Gy. La temozolomida se administró diariamente durante el tratamiento de radioterapia, a una dosis de 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal por día. Cuando finalizó la radioterapia, se administraron adicionalmente seis ciclos de temozolomida, durante cinco días durante cada ciclo de 28 días. [51] La radioterapia es en forma de radiación de haz externo o el abordaje estereotáctico mediante radiocirugía . Los tumores de la médula espinal se pueden tratar mediante cirugía y radiación. La temozolomida es un fármaco de quimioterapia que se puede administrar fácilmente de forma ambulatoria y puede atravesar la barrera hematoencefálica de forma eficaz. [52] El tratamiento mediante inmunoterapia puede ayudar a algunos gliomas. [53] [54]
Enfermedad refractaria
Para el glioblastoma de alto grado recidivante, estudios recientes han aprovechado los bloqueadores angiogénicos como el bevacizumab en combinación con la quimioterapia convencional, con resultados alentadores. [55]
Efectividad relativa
Un metanálisis de 2017 comparó la resección quirúrgica con la biopsia como la opción de manejo quirúrgico inicial para una persona con un glioma de bajo grado. [56] Los resultados muestran que la evidencia es insuficiente para tomar una decisión confiable. [56] Se desconoce la efectividad relativa de la resección quirúrgica en comparación con la biopsia para las personas con glioma maligno (grado alto). [57]
Para los gliomas de alto grado, un metanálisis de 2003 comparó la radioterapia con la radioterapia y la quimioterapia. Mostró una mejora pequeña pero clara con el uso de quimioterapia con radioterapia. [58] Un metanálisis de 2019 sugirió que para las personas con gliomas menos agresivos, la radioterapia puede aumentar el riesgo de efectos secundarios neurocognitivos a largo plazo. [59] Si bien, la evidencia es incierta sobre si existen efectos secundarios neurocognitivos a largo plazo asociados con la quimiorradioterapia. [59]
La temozolomida es eficaz para tratar el glioblastoma multiforme (GBM) en comparación con la radioterapia sola. [52] Un metanálisis de 2013 mostró que la temozolomida prolonga la supervivencia y retrasa la progresión, pero se asocia con un aumento de efectos secundarios como complicaciones sanguíneas, fatiga e infección. [52] Para las personas con GBM recurrente, cuando se compara la temozolomida con la quimioterapia, puede haber una mejora en el tiempo hasta la progresión y la calidad de vida de la persona, pero no una mejora en la supervivencia general, con el tratamiento con temozolomida. [52] La evidencia sugiere que para las personas con gliomas de alto grado recidivantes que no han recibido quimioterapia antes, existen resultados similares de supervivencia y tiempo hasta la progresión entre el tratamiento con temozolomida o el multifármaco de quimioterapia conocido como PCV (procarvazina, lomustina y vincristina) . [60]
Un análisis mutacional de 23 gliomas iniciales de bajo grado y tumores recurrentes de los mismos pacientes ha cuestionado los beneficios y el uso de la temozolomida. El estudio mostró que cuando se extirpan los tumores cerebrales de grado inferior de los pacientes y los pacientes reciben más tratamiento con temozolomida, 6 de cada 10 veces los tumores recurrentes fueron más agresivos y adquirieron alternativas y más mutaciones. [61] Como uno de los últimos autores, Costello, declaró: "Tuvieron un aumento de 20 a 50 veces en el número de mutaciones. Un paciente que se sometió a cirugía sola que podría haber tenido 50 mutaciones en el tumor inicial y 60 en el recurrencia. Pero los pacientes que recibieron TMZ podrían tener 2,000 mutaciones en la recurrencia ". [62] Además, se verificó que las nuevas mutaciones llevaran firmas conocidas de mutaciones inducidas por Temozolomida. La investigación sugiere que la temozolomida para el tratamiento de ciertos tumores cerebrales debe pensarse a fondo. El uso imprudente de temozolomida podría reducir aún más el pronóstico de los pacientes o aumentar su carga. Una mayor comprensión de los mecanismos de las mutaciones inducidas por temozolomida y los enfoques de combinación novedosos podrían ser prometedores. [ cita médica necesaria ]
Pronóstico
El pronóstico de los gliomas se da en relación con el grado (según la puntuación del sistema de la Organización Mundial de la Salud) de tumor que presenta el paciente. Por lo general, cualquier tumor que se presente por encima del grado I de la OMS (es decir, un tumor maligno en lugar de un tumor benigno) tendrá un pronóstico que dará como resultado la muerte final, que varía de años (grado II / III de la OMS) a meses (grado IV de la OMS). [45] [63] El pronóstico también se puede dar según el subtipo celular, que también puede afectar el pronóstico.
Grado bajo
Para los tumores de bajo grado, el pronóstico es algo más optimista. Los pacientes diagnosticados con un glioma de bajo grado tienen 17 veces más probabilidades de morir que los pacientes compatibles en la población general. [64] La tasa de supervivencia relativa a 10 años estandarizada por edad fue de 47%. [64] Un estudio informó que los pacientes con oligodendroglioma de grado bajo tienen una mediana de supervivencia de 11,6 años; [65] otro informó una mediana de supervivencia de 16,7 años. [66] Lamentablemente, aproximadamente el 70% de los tumores de grado bajo (grado II de la OMS) progresarán a tumores de grado alto en 5 a 10 años [45]
Alto grado
Este grupo comprende los astrocitomas anaplásicos y el glioblastoma multiforme . Mientras que la mediana de supervivencia general de los gliomas anaplásicos (grado III de la OMS) es de aproximadamente 3 años, el glioblastoma multiforme tiene una mediana de supervivencia general pobre de c. 15 meses. [67]
La radioterapia diaria convencional posoperatoria mejora la supervivencia de los adultos con buen bienestar funcional y glioma de alto grado en comparación con ninguna radioterapia posoperatoria. La radioterapia hipofraccionada tiene una eficacia similar para la supervivencia en comparación con la radioterapia convencional, en particular para personas de 60 años o más con glioblastoma. [68]
Glioma pontino intrínseco difuso
El glioma pontino intrínseco difuso afecta principalmente a niños, por lo general entre las edades de 5 y 7 años. [69] La mediana del tiempo de supervivencia con DIPG es de menos de 12 meses. [70] La cirugía para intentar la extirpación del tumor generalmente no es posible o recomendable para DIPG. Por su propia naturaleza, estos tumores invaden de manera difusa todo el tronco encefálico y crecen entre las células nerviosas normales. La cirugía agresiva causaría un daño severo a las estructuras neurales vitales para el movimiento de brazos y piernas, movimiento de ojos, tragar, respirar e incluso la conciencia. [71] [72] [ fuente médica no confiable? ] Los ensayos de candidatos a fármacos no han tenido éxito. [73] La enfermedad se trata principalmente con radioterapia sola. [ cita médica necesaria ]
Glioma mutado en IDH1 e IDH2
Los pacientes con glioma portador de mutaciones en IDH1 o IDH2 tienen una supervivencia relativamente favorable, en comparación con los pacientes con glioma con genes IDH1 / 2 de tipo salvaje . En el glioma de grado III de la OMS, el glioma con IDH1 / 2 mutado tiene una mediana de pronóstico de ~ 3,5 años, mientras que el glioma de tipo salvaje IDH1 / 2 tiene un desempeño deficiente con una mediana de supervivencia general de c. 1,5 años. [38] En el glioblastoma, la diferencia es mayor. Allí, el glioblastoma de tipo salvaje IDH1 / 2 tiene una mediana de supervivencia general de 1 año, mientras que el glioblastoma con IDH1 / 2 mutado tiene una mediana de supervivencia general de más de 3 años. [74]
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enlaces externos
Clasificación | D
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---|
- Glioma en el Atlas de proteínas humanas
- American Brain Tumor Association: Gliomas malignos
- Tumores cerebrales y espinales: esperanza a través de la investigación (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares)
- Clasificación de la OMS de glioma
- Base de datos MedPix de imágenes de glioma