Chordin (del griego χορδή, string, catgut) o CHRD es una proteína con un papel destacado en el patrón dorsal-ventral durante el desarrollo embrionario temprano de los vertebrados. [1] La chordina está codificada por el gen chrd . [2]
Dominio CHRD | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | CHRD | |||||||
Pfam | PF07452 | |||||||
InterPro | IPR010895 | |||||||
INTELIGENTE | SM00754 | |||||||
PROSITE | PS50933 | |||||||
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acorde | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CHRD | |||||
Gen NCBI | 8646 | |||||
HGNC | 1949 | |||||
OMIM | 603475 | |||||
RefSeq | NM_003741 | |||||
UniProt | Q9H2X0 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 q27 | |||||
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Historia
La cordina se identificó originalmente en la rana de garras africana ( Xenopus laevis ) en el laboratorio de Edward M. De Robertis como una proteína clave del desarrollo que dorsaliza los tejidos embrionarios de vertebrados tempranos . [3] Primero se planteó la hipótesis de que la chordina desempeña un papel en los genes del homeobox dorsal en el organizador de Spemann. El gen cordina fue descubierto a través de su activación después del uso de GSC ( goosecoid ) y Xnot [4] de ARNm de inyecciones. Los descubridores de chordin concluyeron que se expresa en regiones embrionarias donde también se expresan gsc y Xnot, que incluyen la placa precordal , la notocorda y la bisagra cordoneural . La expresión del gen en estas regiones dio lugar al nombre chordin. Se pensaba que las funciones iniciales de la cordina incluían el reclutamiento de células vecinas para ayudar en la formación del eje junto con las interacciones celulares mediadoras para la organización de las regiones de la cola, la cabeza y el cuerpo.
Estructura proteica
La cordina es una proteína de 941 aminoácidos de longitud, cuya estructura de microscopía electrónica de transmisión tridimensional se asemeja a una herradura. [5] [6] Un rasgo estructural característico de la cordina es la presencia de cuatro repeticiones ricas en cisteína , que tienen entre 58 y 75 residuos de longitud, cada una de las cuales contiene 10 cisteínas con espaciamientos característicos. Estas repeticiones son homólogas con dominios en varias proteínas de la matriz extracelular , incluido el factor von Willebrand . [7] Hay cinco isoformas con nombre de esta proteína que se producen mediante empalme alternativo . [8]
Estructura genética
El gen CHRD tiene 23 exones de longitud y 11,5 kb y está localizado en 3q27. [1] [9] El gen THPO ( trombopoyetina ) se encuentra en el mismo clon de cósmido único junto con el gen del factor 4-gamma de iniciación de la traducción eucariota (EIF4G1). [2]
Función
Chordin dorsaliza el embrión en desarrollo al unirse a proteínas TGFβ ventralizantes como las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) a través de sus cuatro regiones ricas en citosina. [7] [9] Chordin bloquea la señalización de BMP al evitar que las BMP interactúen con los receptores de la superficie celular, lo que inhibe la formación de epidermis y promueve la formación de tejido neural. [10] Chordin inhibe específicamente BMP-2, -4, -7. [6] La función de la cordina se mejora mediante algunos cofactores que incluyen el gen de la gastrulación retorcida (Tsg) y la metaloproteasa de zinc. Tsg mejora la capacidad de Chordin para convertirse en un antagonista de BMP. Las funciones de la metaloproteasa de zinc al escindir la cordina permiten una mejor señalización con BMP en complejos que estaban inactivos. Esto ocurre mejorando la capacidad del sustrato de Chordin en las reacciones de escisión y liberando BMP de los productos de Chordin. [7]
Los experimentos con pez cebra mostraron que una mutación del gen de la cuerda puede conducir a menos tejido neural y dorsal. Se demostró que las deleciones de genes diana de chordin, follistatin y noggin en ratones también tienen efectos sobre la inducción neural, mientras que la deleción de chordin y noggin mostró efectos más severos sobre el desarrollo neuronal. El fenotipo de este tipo de deleción mostró decapitación casi total. [11] Esto es significativo porque cuando solo el noggin es deficiente, hay defectos leves pero la cabeza aún se forma. [12] Se ha demostrado que Noggin se superpone en la midgastrula en su expresión con chordin. [13] Otros experimentos que probaron el papel de ambos, noggin y chordin mostraron que estas dos proteínas son esenciales para el desarrollo mesodérmico y la elaboración del patrón anterior. Sin embargo, no se demostró que noggin y chordin desempeñen un papel significativo en el desarrollo del endodermo visceral anterior. [13]
El ARNm de cordina en ratones se expresa al principio durante la racha primitiva anterior. Se expresa en las células anteriores de la hoz de Koller , que forman las células anteriores de la línea primitiva , una estructura clave a través de la cual se produce la gastrulación. [14] A medida que la racha evoluciona a un nodo y mesodermo axial, el ARNm de la cuerda todavía se expresa. Esta evidencia sugiere un papel de patrón de chordin durante las primeras etapas del embrión. [13] Cuando se inactivó la cordina, los animales pueden parecer inicialmente tener un desarrollo normal, pero luego los problemas se manifiestan en el oído interno y externo junto con anomalías faríngeas y cardiovasculares. Los experimentos con embriones de Xenopus mostraron que la sobreexpresión de BMP1 y TLL1 se puede utilizar para contrarrestar las funciones de dorsalización de la cuerda. Este hallazgo sugiere que el principal antagonista de la cordina es BMP1. [1]
En ratones, la cordina se expresa en el nódulo pero no en el endodermo visceral anterior . Se ha descubierto que es necesario para el desarrollo del prosencéfalo . [13] En ratones en desarrollo que son deficientes tanto en chordin como en noggin , la cabeza está casi ausente. La cordina también participa en la gastrulación aviar y también puede desempeñar un papel en la organogénesis .
Referencias
- ^ a b c Scott IC, Blitz IL, Pappano WN, Imamura Y, Clark TG, Steiglitz BM, et al. (Septiembre de 1999). "Metaloproteinasas relacionadas con BMP-1 / Tolloid de mamífero, incluido el nuevo miembro de la familia de mamífero Tolloid-like 2, tienen actividades enzimáticas diferenciales y distribuciones de expresión relevantes para el patrón y la esqueletogénesis". Biología del desarrollo . 213 (2): 283–300. doi : 10.1006 / dbio.1999.9383 . PMID 10479448 .
- ^ a b Smith M, Herrell S, Lusher M, Lako L, Simpson C, Wiestner A, et al. (1999). "Organización genómica del gen de la cuerda humana y cribado de mutaciones de los genes del síndrome de Cornelia de Lange candidatos". Genética humana . 105 (1-2): 104-11. doi : 10.1007 / s004390051070 . PMID 10480362 .
- ^ Sasai Y, Lu B, Steinbeisser H, Geissert D, Gont LK, De Robertis EM (diciembre de 1994). "Xenopus chordin: un factor de dorsalización novedoso activado por genes de homeobox específicos del organizador" . Celular . 79 (5): 779–90. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90068-X . PMC 3082463 . PMID 8001117 .
- ^ https://www.uniprot.org/uniprot/B7ZPL0
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