El carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (o c-SCLC, y rara vez se denomina "carcinoma de pulmón de células pequeñas") es una forma de cáncer de pulmón multifásico que es diagnosticado por un patólogo cuando un tumor maligno que surge de células transformadas que se originan en tejido pulmonar contiene un componente de carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) mezclado con uno (o más) componentes de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [1] [2] [3]
Carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado | |
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Carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado que contiene un componente de carcinoma de células escamosas | |
Especialidad | Oncología |
Clasificación
El cáncer de pulmón es una familia grande y excepcionalmente heterogénea de neoplasias. [4] Más de 50 variantes histológicas diferentes se reconocen explícitamente en la revisión de 2004 del sistema de tipificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ("OMS-2004"), actualmente el esquema de clasificación de cáncer de pulmón más utilizado. [1] Muchas de estas entidades son raras, descritas recientemente y poco conocidas. [5] Sin embargo, dado que las diferentes formas de tumores malignos generalmente exhiben diversas propiedades genéticas, biológicas y clínicas, incluida la respuesta al tratamiento, la clasificación precisa de los casos de cáncer de pulmón es fundamental para garantizar que los pacientes con cáncer de pulmón reciban un manejo óptimo. [6] [7]
Aproximadamente el 99% de los cánceres de pulmón son carcinoma , un término que indica que la neoplasia maligna está compuesta o desciende de células de linaje epitelial (es decir, derivadas del endodermo embrionario , como es el caso de los carcinomas de pulmón, o del ectodermo ), y / o que las células malignas exhiben características arquitectónicas, citológicas o moleculares de tejido que se encuentran característicamente en las células epiteliales. [8] Según la OMS-2004, los carcinomas de pulmón se dividen en 8 taxones principales: [1]
- Carcinoma de células escamosas
- Carcinoma de células pequeñas
- Adenocarcinoma
- Carcinoma de células grandes
- Carcinoma adenoescamoso
- Carcinoma sarcomatoide
- Tumor carcinoide
- Carcinoma similar a las glándulas salivales
El SCLC generalmente se considera la más agresiva de estas formas principales de cáncer de pulmón, con el peor pronóstico a largo plazo y las peores tasas de supervivencia. [8] Como resultado, se recomienda que todos los tumores pulmonares malignos multifásicos (es decir, aquellos con más de un patrón histológico) que contengan cualquier proporción de células de SCLC se clasifiquen como c-SCLC y no como formas combinadas de cualquiera de las otras variantes histológicas presentes en el tumor. [1] Actualmente, la única excepción a esta recomendación ocurre en los casos en que el carcinoma anaplásico de pulmón de células grandes (LCLC) es el segundo componente histológico. En estos casos, un mínimo del 10% de las células malignas viables presentes deben identificarse como LCLC antes de que el tumor se considere un c-SCLC. [1] [9] Según el esquema de clasificación de la OMS-2004, el c-SCLC es la única variante reconocida de SCLC. [1]
Histogénesis
Los mecanismos exactos y la histogénesis de los cánceres de pulmón son temas de gran interés e investigación. Actualmente se piensa que la mayoría de los casos de cáncer de pulmón probablemente ocurren después de que el daño al ADN genómico causa la transformación maligna de una sola célula multipotente . Esta entidad recién formada, a veces denominada célula madre cancerosa , luego comienza a dividirse incontrolablemente, dando lugar a nuevas células cancerosas hijas de forma exponencial (o casi exponencial). A menos que se controle este proceso de división celular descontrolada, eventualmente se formará un tumor clínicamente aparente cuando la masa alcance el tamaño suficiente para ser detectada clínicamente, o comience a causar signos o síntomas. [10] Aproximadamente el 98% de los cánceres de pulmón se diagnostican finalmente como una variante histológica del carcinoma , un término que significa que el tumor se deriva de células epiteliales transformadas o células que han adquirido características epiteliales como resultado de la diferenciación celular . [8]
La histogénesis del c-SCLC y otras formas multifásicas de cáncer de pulmón parecen ser fenómenos complejos y variados. En la mayoría de los casos de c-SCLC, los estudios genómicos e inmunohistoquímicos sugieren que la divergencia morfológica de los componentes separados ocurre cuando una célula de tipo SCLC se transforma en una célula con el potencial de desarrollar características variantes de NSCLC, y no viceversa . Las células hijas de esta célula similar a SCLC transdiferenciada luego se dividen repetidamente y, bajo influencias ambientales intrínsecas, genómicas y extrínsecas , adquieren mutaciones adicionales (un proceso conocido como progresión tumoral ). El resultado final es que el tumor adquiere características citológicas y arquitectónicas específicas que sugieren una mezcla de SCLC y NSCLC. [11]
Otros análisis sugieren que, al menos en algunos casos, variantes más altamente diferenciadas de NSCLC (es decir, adenocarcinoma ) pueden "progresar" para dar lugar a áreas dentro del tumor primario (original) (o sus metástasis ) que desarrollan características histológicas y moleculares de SCLC. [12]
Sin embargo, otros estudios moleculares sugieren que, en al menos una minoría de casos, el desarrollo independiente de los componentes del c-SCLC se produce mediante mutación y transformación en dos células diferentes en estrecha proximidad espacial entre sí, debido a la cancerización del campo . En estos casos, la división repetida y la progresión mutacional en ambas células madre cancerosas generan un "tumor de colisión" biclonal. [13] [14]
Independientemente de cuál de estos mecanismos da lugar al tumor, estudios recientes sugieren que, en las últimas etapas de la oncogénesis del c-SCLC , la progresión mutacional continua dentro de cada componente tumoral da como resultado que las células del tumor combinado desarrollen perfiles moleculares que se asemejan más a cada uno de ellos. además de las células de las formas "puras" de las variantes morfológicas individuales. [15] Esta convergencia oncogenética molecular probablemente tenga implicaciones importantes para el tratamiento de estas lesiones, dadas las diferencias entre los regímenes terapéuticos estándar para el CPCP y el CPCNP. [ cita requerida ]
El C-SCLC también ocurre con bastante frecuencia después del tratamiento del SCLC "puro" con quimioterapia y / o radiación , probablemente como resultado de una combinación de mutaciones "progresivas" específicas del genoma tumoral, fenómenos genómicos estocásticos y mutaciones adicionales inducidas por la terapia citotóxica. . [16] [17] [18] [19]
Las formas más comunes de NSCLC identificadas como componentes dentro del c-SCLC son el carcinoma de células grandes , el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas . [2] [4] [20] Las variantes más raras de NSCLC se observan con menos frecuencia, como combinaciones con carcinoides , [20] carcinoma de células fusiformes , [2] [3] y carcinoma de células gigantes . [9] Los componentes del carcinoma de células gigantes se observan con mucha más frecuencia en pacientes que se han sometido a radiación. [21] [22] [23] Con la aprobación y el uso de agentes "dirigidos molecularmente" más nuevos que revelan la eficacia diferencial en subtipos y variantes específicos de NSCLC, es cada vez más importante para los patólogos subclasificar correctamente los NSCLC como entidades tumorales distintas, o como componentes de c-SCLC. [ cita requerida ]
Puesta en escena
La estadificación de los pacientes con c-SCLC se realiza habitualmente de forma análoga a la de los pacientes con carcinoma de pulmón de células pequeñas "puro" .
Durante varias décadas, el CPCP se ha clasificado de acuerdo con una distinción dicotómica de cargas tumorales de "enfermedad limitada" (LD) frente a "enfermedad extensa" (DE). [24] [25] Casi todos los ensayos clínicos se han realizado en pacientes con CPCP en etapas dicotómicas de esta manera. [26] La LD se define aproximadamente como una carga tumoral locorregional confinada a un hemitórax que puede incluirse dentro de un campo de radiación único y tolerable y sin metástasis distantes detectables más allá del tórax o los ganglios linfáticos supraclaviculares . A un paciente se le asigna una etapa de DE cuando la carga tumoral es mayor que la definida según los criterios de LD, ya sea enfermedad locorregional muy avanzada , derrames malignos de la pleura o el pericardio o metástasis a distancia . [27]
Sin embargo, los datos más recientes que revisan los resultados en un gran número de pacientes con CPCP sugieren que el sistema de estadificación TNM utilizado para el CPCNP también es confiable y válido cuando se aplica a pacientes con CPCP, y que las versiones más actuales pueden permitir una mejor toma de decisiones sobre el tratamiento y un mejor pronóstico en el CPCP que con el antiguo protocolo de estadificación dicotómica. [24] [28] [29]
Tratamiento
Se ha realizado una gran cantidad de ensayos clínicos en SCLC "puro" durante las últimas décadas. [26] Como resultado, se encuentran disponibles conjuntos de pautas basadas en la evidencia para el tratamiento del SCLC monofásico. [30] [31] Si bien el conjunto actual de pautas de tratamiento del SCLC recomienda que el c-SCLC se trate de la misma manera que el SCLC "puro", también señalan que la evidencia que respalda su recomendación es bastante débil. [31] Es probable, entonces, que se desconozca el tratamiento óptimo para los pacientes con c-SCLC. [20]
El estándar actual de atención generalmente aceptado para todas las formas de CPCP es la quimioterapia (TC) y la radioterapia torácica (TRT) concurrentes en la LD y la TC solo en la DE. Para los respondedores completos (pacientes en los que desaparece toda evidencia de la enfermedad), también se administra irradiación craneal profiláctica (PCI). TRT sirve para aumentar la probabilidad de erradicación total de la enfermedad locorregional residual, mientras que PCI tiene como objetivo eliminar cualquier micrometástasis en el cerebro . [31]
La cirugía no se considera a menudo como una opción de tratamiento en el CPCP (incluido el CPCP-c) debido a la alta probabilidad de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico . [32] Este paradigma fue impulsado por los primeros estudios que mostraron que la administración de terapias sistémicas resultó en una mejor supervivencia en comparación con los pacientes sometidos a resección quirúrgica. [33] [34] [35] Sin embargo, estudios recientes han sugerido que la cirugía para pacientes con CPCP-c en estadio muy temprano muy seleccionados puede mejorar los resultados. [36] Otros expertos recomiendan la resección de masas residuales de componentes de CPCNP después de una respuesta tumoral local completa a la quimioterapia y / o radioterapia en el CPCP-c. [37]
Aunque en ocasiones se ha demostrado que otras combinaciones de fármacos no son inferiores en varios criterios de valoración y en algunos subgrupos de pacientes, la combinación de cisplatino o carboplatino más etopósido o irinotecán se considera regímenes de primera línea comparables para el CPCP. [31] [38] Para los pacientes que no responden al tratamiento de primera línea, o que recaen después de una remisión completa , el topotecán es el único agente que ha demostrado definitivamente que ofrece una mayor supervivencia en comparación con la mejor atención de apoyo (BSC), [31] [ 39] aunque en Japón la amirrubicina se considera eficaz como terapia de rescate . [39]
Es importante destacar que el c-SCLC suele ser mucho más resistente a CT y RT que el SCLC "puro". [11] [17] [19] [40] [41] [42] Si bien los mecanismos para esta mayor resistencia del c-SCLC a los tratamientos citotóxicos convencionales altamente activos en el CPCP "puro" siguen siendo en su mayoría desconocidos, estudios recientes sugieren que los primeros en su historia biológica de que se trata un c-SCLC, es más probable que se parezca al SCLC "puro" en su respuesta a CT y RT. [15] [16] [17] [18]
Agentes dirigidos
En los últimos años, se han desarrollado y utilizado varios tipos nuevos de agentes "dirigidos molecularmente" para tratar el cáncer de pulmón. Si bien se está desarrollando y probando un gran número de agentes dirigidos a diversas vías moleculares, las principales clases y agentes que se utilizan ahora en el tratamiento del cáncer de pulmón incluyen: [43]
- Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR ): [44]
- Erlotinib ( Tarceva ) [45]
- Gefitinib ( Iressa ) [46]
- Cetuximab ( Erbitux ) [47]
- Inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) [48]
- Bevacizumab ( Avastin ) [49]
- Inhibidores del metabolismo del folato [50]
- Pemetrexed ( Alimta ) [51]
Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos de agentes dirigidos, solos y en combinación con regímenes de tratamiento previamente probados, han sido ineficaces en el CPCP o no han sido más efectivos que los dobletes estándar basados en platino. [52] [53] [54] [55] Si bien no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados de agentes dirigidos en el c-SCLC, [56] algunas series de casos pequeños indican que algunos pueden ser útiles en el c-SCLC. Muchos agentes dirigidos parecen más activos en ciertas variantes de NSCLC. Dado que el c-SCLC contiene componentes de NSCLC, y que la quimiorresistencia de los componentes del NSCLC afecta la eficacia del tratamiento de c-SCLC, estos agentes pueden permitir el diseño de regímenes de tratamiento más racionales para c-SCLC. [6] [7] [57]
Se ha encontrado que los EGFR-TKI son activos contra variantes que exhiben ciertas mutaciones en el gen EGFR . [58] [59] [60] [61] Si bien las mutaciones de EGFR son muy raras (<5%) en el CPCP "puro", son considerablemente más comunes (alrededor de 15 a 20%) en el CPCP-c, [62] [ 63] particularmente en mujeres no fumadoras cuyos tumores c-SCLC contienen un componente de adenocarcinoma. Estos pacientes también tienen muchas más probabilidades de tener mutaciones clásicas de EGFR en el componente de células pequeñas de sus tumores, y parece que es más probable que sus tumores respondan al tratamiento con EGFR-TKI. [63] [64] [65] Los fármacos dirigidos a EGFR parecen particularmente eficaces en el adenocarcinoma papilar , [66] [67] carcinoma bronquioloalveolar no mucinoso , [68] y adenocarcinoma con subtipos mixtos . [67]
Se desconoce el papel de la inhibición del VEGF y el bevacizumab en el tratamiento del CPCP. Algunos estudios sugieren que, cuando se combina con otros agentes, puede mejorar algunas medidas de supervivencia en pacientes con CPCP [69] [70] y en algunas variantes de células no escamosas del CPCNP. [7] [69] [57]
Se ha demostrado que el pemetrexed mejora la supervivencia en el CPCNP de células no escamosas y es el primer fármaco que revela un beneficio diferencial de supervivencia en el carcinoma de pulmón de células grandes. [7] [71]
El C-SCLC parece expresar receptores de hormonas femeninas (es decir, estrógeno y / o progesterona) en una proporción alta (50-67%) de casos, similar a los carcinomas de mama. [72] Sin embargo, en la actualidad se desconoce si el bloqueo de estos receptores afecta el crecimiento de c-SCLC. [ cita requerida ]
Pronóstico
El consenso actual es que el pronóstico a largo plazo de los pacientes con c-SCLC está determinado por el componente de SCLC de su tumor, dado que el SCLC "puro" parece tener el peor pronóstico a largo plazo de todas las formas de cáncer de pulmón. [8] Aunque los datos sobre el CPCP-c son muy escasos, [20] algunos estudios sugieren que las tasas de supervivencia en el CPCP-c pueden ser incluso peores que las del CPCP puro, [73] [74] probablemente debido a la tasa más baja de respuesta a la quimiorradiación en c-SCLC, aunque no todos los estudios han mostrado una diferencia significativa en la supervivencia. [75]
Los pacientes con CPCP "puros" no tratados tienen una mediana de supervivencia de entre 4 semanas y 4 meses, según el estadio y el estado funcional en el momento del diagnóstico. [31] [35]
Con un tratamiento multimodal adecuado, los pacientes con CPCP con enfermedad limitada tienen tasas de supervivencia medias de entre 16 y 24 meses, y alrededor del 20% se curará. [31] [35] [76] [77] En pacientes con CPCP de enfermedad extensa, aunque del 60% al 70% tendrá respuestas de buena a completa al tratamiento, muy pocos se curarán, con una mediana de supervivencia de sólo 6 a 10 meses. [31] [77]
Alguna evidencia sugiere que los pacientes con c-SCLC que continúan fumando pueden tener resultados mucho peores después del tratamiento que aquellos que dejan de fumar. [78]
Incidencia
No se encuentran disponibles estadísticas de incidencia completas y confiables para el c-SCLC. En la literatura, la frecuencia con la que se diagnostica la variante c-SCLC depende en gran medida del tamaño de las muestras tumorales, tendiendo a ser mayor en las series donde se examinan grandes muestras de resección quirúrgica , y menor cuando los diagnósticos se basan en citologías pequeñas y / o muestras de biopsia . Tatematsu y col. informaron 15 casos de c-SCLC (12%) en su serie de 122 pacientes consecutivos con SCLC, pero solo se examinaron 20 muestras de resección. [62] Por el contrario, Nicholson et al. encontraron 28 c-CPCP (28%) en una serie de 100 casos consecutivos de CPCP resecados. [9] Parece probable, entonces, que la variante c-SCLC comprenda del 25% al 30% de todos los casos de SCLC. [30] [11]
Dado que la incidencia de CPCP ha disminuido algo en los EE. UU. En las últimas décadas, [79] es probable que la incidencia de CPCP -c también haya disminuido. Sin embargo, los carcinomas de células pequeñas (incluida la variante c-SCLC) todavía representan el 15-20% de todos los cánceres de pulmón, y el c-SCLC probablemente representa el 4-6%. [80] Con 220,000 casos de cáncer de pulmón recién diagnosticado en los EE. UU. Cada año, se puede estimar que entre 8,800 y 13,200 de estos son c-SCLC. [81]
En un estudio de 408 pacientes consecutivos con SCLC, Quoix y sus colegas encontraron que la presentación como un nódulo pulmonar solitario (SPN) es particularmente indicativa de un c-SCLC - aproximadamente 2/3 de sus SPN fueron confirmados patológicamente como c-SCLC que contienen un componente de carcinoma de células grandes. [82]
Significado
En términos de números de casos, los estimados 8,800 a 13,200 casos de c-SCLC que ocurren anualmente en los EE. UU. Hacen que esta enfermedad sea aproximadamente comparable en incidencia a la enfermedad de Hodgkin (8,500), cáncer testicular (8,400), cáncer de cuello uterino (11,300) y cánceres de laringe (12,300). [81] Sin embargo, estos cuatro cánceres "más conocidos" tienen tasas de curación excepcionalmente altas (85% -95%). Por el contrario, menos del 10% de los pacientes con c-SCLC se curarán y, por lo tanto, el número de casos anuales de c-SCLC es una aproximación razonable del número anual de muertes. Por lo tanto, dada la incidencia y la mortalidad significativas atribuibles a esta neoplasia maligna, [83] (ver Pronóstico y supervivencia ) podría decirse que es fundamental comprender mejor estas lesiones agresivas para que se puedan diseñar racionalmente estrategias específicas para su tratamiento. [6] [7] [84]
Sin embargo, como los pacientes con tumores que contienen mezclas de subtipos histológicos generalmente se excluyen de los ensayos clínicos , [85] las propiedades de los tumores multifásicos como el c-SCLC se comprenden mucho menos que las de los tumores monofásicos. [20] C-SCLC contiene tanto SCLC como NSCLC por definición, y dado que los pacientes con SCLC y NSCLC generalmente se tratan de manera diferente, la falta de datos buenos sobre c-SCLC significa que hay poca evidencia disponible para llegar a un consenso sobre si c- El SCLC debe tratarse como SCLC, NSCLC o de forma única. [31]
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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