El factor I del complemento , también conocido como inactivador C3b / C4b , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CFI . El factor I del complemento (factor I) es una proteína del sistema del complemento , aislada por primera vez en 1966 en suero de cobaya , [5] que regula la activación del complemento escindiendo C3b y C4b en fase líquida o unida a células. [6] Es una glicoproteína soluble que circula en la sangre humana a una concentración promedio de 35 μg / mL. [7]
CFI | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CFI , AHUS3, ARMD13, C3BINA, C3b-INA, FI, IF, KAF, factor de complemento I | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 217030 MGI : 105937 HomoloGene : 171 GeneCards : CFI | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 109,74 - 109,8 Mb | Cr 3: 129,84 - 129,88 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Síntesis
El gen del factor I en humanos se encuentra en el cromosoma 4 . [8] El factor I se sintetiza principalmente en el hígado, pero también en monocitos, fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales. [9] [10] [11] Cuando se sintetiza, es una cadena polipeptídica de 66 kDa con glicanos ligados a N en 6 posiciones. [12] Luego, el factor I es escindido por la furina para producir la proteína del factor I maduro, que es un dímero unido por enlaces disulfuro de cadena pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) y cadena ligera (residuos 340-583, 37 kDalton). . [13] Solo la proteína madura está activa.
Estructura
El factor I es un heterodímero de glicoproteína que consta de una cadena pesada y una cadena ligera unidas por disulfuro. [14]
La cadena pesada del factor I tiene cuatro dominios : un dominio de complejo de ataque de membrana FI (FIMAC), dominio CD5 y dominios del receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 y 2 (LDLr1 y LDLr2). [15] la cadena pesada desempeña un papel inhibidor en el mantenimiento de la enzima inactiva hasta que se encuentra con el complejo formado por el sustrato (ya sea C3b o C4b) y una proteína cofactor ( factor H , proteína de unión a C4b, receptor del complemento 1 y cofactor de membrana proteína). [16] Tras la unión de la enzima al complejo sustrato: cofactor, la interfaz de la cadena pesada: ligera se interrumpe y la enzima se activa mediante alosterio. [16] Los dominios del receptor de LDL contienen un sitio de unión al calcio cada uno.
La cadena ligera del factor I contiene solo el dominio de serina proteasa . Este dominio contiene la tríada catalítica His-362, Asp-411 y Ser-507, que es responsable de la escisión específica de C3b y C4b. [15] Los inhibidores de proteasa convencionales no inactivan completamente el Factor I [17] pero pueden hacerlo si la enzima se preincuba con su sustrato: esto respalda la transposición propuesta de la molécula al unirse al sustrato.
Tanto las cadenas pesadas como las ligeras llevan glicanos enlazados con Asn , en tres sitios de glicosilación distintos cada una.
Estructura cristalina La estructura cristalina del factor humano I se ha depositado como PDB : 2XRC .
Significación clínica
La actividad desregulada del factor I tiene implicaciones clínicas. Las mutaciones de pérdida de función en el gen del factor de complemento I conducen a niveles bajos de factor I, lo que da como resultado un aumento de la actividad del complemento. La deficiencia de factor I a su vez conduce a niveles bajos de componente del complemento 3 (C3), factor B , factor H y propidina . En sangre, debido a la activación no regulada de C3 convertasa , y a niveles bajos de IgG , debido a la pérdida de producción de iC3b y C3dg. Además de las siguientes enfermedades, el factor I bajo se asocia con infecciones bacterianas recurrentes en los niños.
La degeneración macular relacionada con la edad
La investigación sugiere que las mutaciones en el gen CFI contribuyen al desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [18] Se cree que esta contribución se debe a la desregulación de la vía alternativa, lo que conduce a un aumento de la inflamación en el ojo. [19]
Síndrome urémico hemolítico atípico
El síndrome urémico hemolítico atípico es causado por la sobreactivación del complemento. [20] Las mutaciones heterocigotas en el dominio de la serina proteasa del gen CFI representan el 5-10% de los casos. [20]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000205403 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000058952 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Nelson RA, Jensen J, Gigli I, Tamura N (marzo de 1966). "Métodos para la separación, purificación y medición de nueve componentes del complemento hemolítico en suero de cobaya". Inmunoquímica . 3 (2): 111–35. doi : 10.1016 / 0019-2791 (66) 90292-8 . PMID 5960883 .
- ^ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (abril de 1968). "La demostración en suero humano del" factor activador del conglutinógeno "y su efecto sobre el tercer componente del complemento". Revista de inmunología . 100 (4): 691–8. PMID 5645214 .
- ^ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (agosto de 2011). "Factor complementario I en salud y enfermedad" . Inmunología molecular (manuscrito enviado). 48 (14): 1611-20. doi : 10.1016 / j.molimm.2011.04.004 . PMID 21529951 .
- ^ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (julio de 1987). "Factor I del complemento humano: análisis de la estructura primaria derivada del cDNA y asignación de su gen al cromosoma 4". La revista de química biológica . 262 (21): 10065–71. PMID 2956252 .
- ^ Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I, Theodoridis EL, Davies KA, Webster AD, Walport MJ (febrero de 1996). "La base molecular de la deficiencia del factor I del complemento hereditario" . La Revista de Investigación Clínica . 97 (4): 925–33. doi : 10.1172 / JCI118515 . PMC 507137 . PMID 8613545 .
- ^ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (enero de 1992). "Biosíntesis in vitro del factor I del complemento por células endoteliales humanas". Revista europea de inmunología . 22 (1): 213–7. doi : 10.1002 / eji.1830220131 . PMID 1530917 .
- ^ Whaley K (marzo de 1980). "Biosíntesis de los componentes del complemento y las proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento por monocitos de sangre periférica humana" . La Revista de Medicina Experimental . 151 (3): 501–16. doi : 10.1084 / jem.151.3.501 . PMC 2185797 . PMID 6444659 .
- ^ Tsiftsoglou SA, Arnold JN, Roversi P, Crispin MD, Radcliffe C, Lea SM, Dwek RA, Rudd PM, Sim RB (noviembre de 2006). "Glicosilación del factor I del complemento humano: caracterización estructural y funcional de los oligosacáridos ligados a N". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1764 (11): 1757–66. CiteSeerX 10.1.1.712.1764 . doi : 10.1016 / j.bbapap.2006.09.007 . PMID 17055788 .
- ^ "FURIN furina, enzima de escisión de aminoácidos básicos emparejados [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 30 de marzo de 2018 .
- ^ "Factor I del complemento CFI [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 27 de marzo de 2018 .
- ^ a b Sánchez-Gallego JI, Groeneveld TW, Krentz S, Nilsson SC, Villoutreix BO, Blom AM (abril de 2012). "Análisis de los sitios de unión en el factor I del complemento mediante glicosilación artificial ligada a N" . La revista de química biológica . 287 (17): 13572–83. doi : 10.1074 / jbc.M111.326298 . PMC 3340171 . PMID 22393059 .
- ^ a b Roversi P, Johnson S, Caesar JJ, McLean F, Leath KJ, Tsiftsoglou SA, Morgan BP, Harris CL, Sim RB, Lea SM (agosto de 2011). "Base estructural para el control del factor I del complemento y sus polimorfismos de secuencia asociados a la enfermedad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (31): 12839–44. doi : 10.1073 / pnas.1102167108 . PMC 3150940 . PMID 21768352 .
- ^ Ekdahl KN, Nilsson UR, Nilsson B (junio de 1990). "Inhibición del factor I por diisopropilfluorofosfato. Evidencia de cambios conformacionales en el factor I inducidos por C3b y estudios adicionales sobre la especificidad del factor I". Revista de inmunología . 144 (11): 4269–74. PMID 2140392 .
- ^ Wang Q, Zhao HS, Li L (18 de febrero de 2016). "Asociación entre polimorfismos del gen del factor I del complemento y el riesgo de degeneración macular relacionada con la edad: un metaanálisis de la literatura" . Revista Internacional de Oftalmología . 9 (2): 298-305. doi : 10.18240 / ijo.2016.02.23 . PMC 4761747 . PMID 26949655 .
- ^ Tan PL, Garrett ME, Willer JR, Campochiaro PA, Campochiaro B, Zack DJ, Ashley-Koch AE, Katsanis N (marzo de 2017). "Prueba funcional sistemática de variantes raras: contribuciones de CFI a la degeneración macular relacionada con la edad" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 58 (3): 1570-1576. doi : 10.1167 / iovs.16-20867 . PMC 6022411 . PMID 28282489 .
- ^ a b Kavanagh D, Goodship TH, Richards A (noviembre de 2013). "Síndrome urémico hemolítico atípico" . Seminarios de Nefrología . 33 (6): 508-30. doi : 10.1016 / j.semnephrol.2013.08.003 . PMC 3863953 . PMID 24161037 .
Otras lecturas
- Bradley DT, Zipfel PF, Hughes AE (junio de 2011). "Complemento en la degeneración macular relacionada con la edad: un enfoque en la función" . Ojo . 25 (6): 683–93. doi : 10.1038 / eye.2011.37 . PMC 3178140 . PMID 21394116 .
- Chan MR, Thomas CP, Torrealba JR, Djamali A, Fernandez LA, Nishimura CJ, Smith RJ, Samaniego MD (febrero de 2009). "Síndrome urémico hemolítico atípico recurrente asociado con la mutación del factor I en un receptor de trasplante renal relacionado vivo" . Revista estadounidense de enfermedades renales . 53 (2): 321–6. doi : 10.1053 / j.ajkd.2008.06.027 . PMC 2879708 . PMID 18805611 .
- Kalsi G, Kuo PH, Aliev F, Alexander J, McMichael O, Patterson DG, Walsh D, Zhao Z, Schuckit M, Nurnberger J, Edenberg H, Kramer J, Hesselbrock V, Tischfield JA, Vladimirov V, Prescott CA, Dick DM , Kendler KS, Riley BP (junio de 2010). "Un cribado sistemático basado en genes de chr4q22-q32 identifica la asociación de un nuevo gen de susceptibilidad, DKK2, con el rasgo cuantitativo de los recuentos de síntomas de dependencia del alcohol" . Genética molecular humana . 19 (12): 2497–506. doi : 10.1093 / hmg / ddq112 . PMC 2876884 . PMID 20332099 .
- Nilsson SC, Kalchishkova N, Trouw LA, Fremeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Blom AM (enero de 2010). "Las mutaciones en el factor I del complemento que se encuentran en el síndrome urémico hemolítico atípico conducen a una secreción alterada o una función alterada del factor I" . Revista europea de inmunología . 40 (1): 172–85. doi : 10.1002 / eji.200939280 . PMID 19877009 .
- Rose JE, Behm FM, Drgon T, Johnson C, Uhl GR (2010). "Dejar de fumar personalizado: interacciones entre la dosis de nicotina, la dependencia y la puntuación del genotipo para dejar de fumar" . Medicina molecular . 16 (7–8): 247–53. doi : 10.2119 / molmed.2009.00159 . PMC 2896464 . PMID 20379614 .
- Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM, Arbeiter K, Patzer L, Budde K, Hoppe B, Zeier M, Lhotta K, Rybicki LA, Bock A, Berisha G, Neumann HP (enero de 2010). "Enfoque epidemiológico para identificar predisposiciones genéticas para el síndrome urémico hemolítico atípico" (PDF) . Annals of Human Genetics . 74 (1): 17-26. doi : 10.1111 / j.1469-1809.2009.00554.x . PMID 20059470 . S2CID 24304765 .
- Westra D, Volokhina E, van der Heijden E, Vos A, Huigen M, Jansen J, van Kaauwen E, van der Velden T, van de Kar N, van den Heuvel L (julio de 2010). "Trastornos genéticos en genes del complemento (reguladores) en pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa)". Nefrología, Diálisis, Trasplante . 25 (7): 2195–202. doi : 10.1093 / ndt / gfq010 . PMID 20106822 .
- Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH, Blouin J, Jablonski M, Renault N, Rameix-Welti MA, Loirat C, Sautés-Fridman C, Villoutreix BO, Blom AM, Fremeaux-Bacchi V ( Febrero de 2010). "Las mutaciones en los componentes del complemento influyen en el resultado del síndrome urémico hemolítico atípico asociado al factor I". Kidney International . 77 (4): 339–49. doi : 10.1038 / ki.2009.472 . PMID 20016463 .
- Kondo N, Bessho H, Honda S, Negi A (junio de 2010). "Evidencia adicional para apoyar el papel de una variante común cerca del gen del factor I del complemento en la susceptibilidad a la degeneración macular relacionada con la edad" . Revista europea de genética humana . 18 (6): 634–5. doi : 10.1038 / ejhg.2009.243 . PMC 2987347 . PMID 20087399 .
- Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ (junio de 2010). "Mutaciones en las proteínas del complemento de la vía alternativa en pacientes estadounidenses con síndrome urémico hemolítico atípico" . Mutación humana . 31 (6): E1445–60. doi : 10.1002 / humu.21256 . PMID 20513133 . S2CID 205919773 .
- Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, Giclas PC, Rosner B, Seddon JM (diciembre de 2009). "Componentes del complemento plasmático y fragmentos de activación: asociaciones con genotipos y fenotipos de degeneración macular relacionados con la edad" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 50 (12): 5818-27. doi : 10.1167 / iovs.09-3928 . PMC 2826794 . PMID 19661236 .
- Shin DH, Webb BM, Nakao M, Smith SL (julio de 2009). "Caracterización del gen (s) del factor I del complemento de tiburón: análisis genómico de una nueva secuencia específica de tiburón" . Inmunología molecular . 46 (11-12): 2299-308. doi : 10.1016 / j.molimm.2009.04.002 . PMC 2699631 . PMID 19423168 .
- Nilsson SC, Trouw LA, Renault N, Miteva MA, Genel F, Zelazko M, Marquart H, Muller K, Sjöholm AG, Truedsson L, Villoutreix BO, Blom AM (enero de 2009). "Análisis genéticos, moleculares y funcionales de la deficiencia del factor I del complemento". Revista europea de inmunología . 39 (1): 310–23. doi : 10.1002 / eji.200838702 . PMID 19065647 .
- Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM (enero de 2009). "La variación cerca del factor I del complemento se asocia con el riesgo de AMD avanzada" . Revista europea de genética humana . 17 (1): 100–4. doi : 10.1038 / ejhg.2008.140 . PMC 2985963 . PMID 18685559 .
- Yuasa I, Irizawa Y, Nishimukai H, Fukumori Y, Umetsu K, Nakayashiki N, Saitou N, Henke L, Henke J (enero de 2011). "Un polimorfismo STR hipervariable en el gen del factor I del complemento (CFI): alelos específicos de Asia". Revista Internacional de Medicina Legal . 125 (1): 121–5. doi : 10.1007 / s00414-009-0369-0 . PMID 19693526 . S2CID 37565572 .
- Moore I, Cepa L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP, Schmidt CQ, Staniforth SJ, Holmes LV, Ward R, Morgan L, Goodship TH, Marchbank KJ (enero de 2010). "Asociación de autoanticuerpos del factor H con deleciones de CFHR1, CFHR3, CFHR4 y con mutaciones en CFH, CFI, CD46 y C3 en pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico" . Sangre . 115 (2): 379–87. doi : 10.1182 / sangre-2009-05-221549 . PMC 2829859 . PMID 19861685 .
- Li MZ, Yu DM, Yu P, Liu DM, Wang K, Tang XZ (abril de 2008). "Mutaciones del gen mitocondrial y diabetes tipo 2 en familias chinas" . Revista médica china . 121 (8): 682–6. doi : 10.1097 / 00029330-200804020-00004 . PMID 18701018 .
- Nilsson SC, Nita I, Månsson L, Groeneveld TW, Trouw LA, Villoutreix BO, Blom AM (febrero de 2010). "Análisis de los sitios de unión del factor I del complemento necesarios para su actividad" . La revista de química biológica . 285 (9): 6235–45. doi : 10.1074 / jbc.M109.097212 . PMC 2825419 . PMID 20044478 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome urémico hemolítico atípico
- Entradas de OMIM sobre el síndrome hemolítico-urémico atípico
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.199