Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina


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El receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina ( CRHR1 ) es una proteína , también conocida como CRF 1 , siendo esta última (CRF 1 ) el nombre recomendado por IUPHAR . [5] En los seres humanos, CRF 1 está codificado por el gen CRHR1 . [6] [7]

Estructura

El gen CRHR1 humano contiene 14 exones de más de 20 kb de ADN y su producto génico completo es un péptido compuesto por 444 aminoácidos . [8] La escisión del exón 6 produce en el ARNm para el CRF 1 funcional primario , [8] que es un péptido compuesto por 415 aminoácidos, dispuestos en siete hélices alfa hidrófobas . [9] [10]

El gen CRHR1 se empalma alternativamente en una serie de variantes. [8] [11] Estas variantes se generan mediante la eliminación de uno de los 14 exones, que en algunos casos provoca un cambio de marco en el marco de lectura abierto y codifican las isoformas correspondientes de CRF 1 . [8] [10] Aunque estas isoformas no se han identificado en tejidos nativos, las mutaciones de las variantes de empalme de ARNm sugieren la existencia de receptores de CRF alternativos , con diferencias en los bucles intracelulares o deleciones en el extremo No dominios transmembrana . [10] Tales cambios estructurales sugieren que los receptores alternativos de CRF 1 tienen diferentes grados de capacidad y eficiencia en la unión de CRF y sus agonistas. [8] [10] [11] Aunque aún se desconocen las funciones de estos receptores CRF 1 , se sospecha que son biológicamente importantes. [10]

CRF 1 es 70% homólogo con la segunda familia de receptores de CRF humanos, CRF 2 ; la mayor divergencia entre los dos se encuentra en el extremo N de la proteína. [8] [10]

Mecanismo de activación

CRF 1 se activa mediante la unión de CRF o un agonista de CRF . [8] [9] [10] La unión del ligando y el subsiguiente cambio conformacional del receptor dependen de tres sitios diferentes en el segundo y tercer dominios extracelulares de CRF 1 . [10]

En la mayoría de los tejidos, el CRF 1 está acoplado a una proteína G estimulante que activa la vía de señalización de la adenilil ciclasa y la unión del ligando desencadena un aumento en los niveles de AMPc . [8] [10] Sin embargo, la señal se puede transmitir a lo largo de múltiples cascadas de transducción de señales , de acuerdo con la estructura del receptor y la región de su expresión. [10] Las vías de señalización alternativas activadas por CRF 1 incluyen PKC y MAPK . [8] Esta amplia variedad de cascadas sugiere que CRF 1media las respuestas específicas de tejido a CRF y agonistas de CRF . [8] [10]

Distribución de tejidos

El CRF 1 se expresa ampliamente en los sistemas nerviosos central y periférico . [10] En el sistema nervioso central , el CRF 1 se encuentra particularmente en la corteza , el cerebelo , la amígdala , el hipocampo , el bulbo olfatorio , el área tegmental ventral , las áreas del tronco encefálico , el hipotálamo paraventricular y la pituitaria . [12] [8] [9] [13] En la pituitaria , CRF 1La estimulación desencadena la activación del gen POMC , que a su vez provoca la liberación de ACTH y β-endorfinas de la pituitaria anterior . [8] En el sistema nervioso periférico , CRF 1 se expresa en niveles bajos en una amplia variedad de tejidos, que incluyen piel , bazo , corazón , hígado , tejido adiposo , placenta , ovario , testículo y glándula suprarrenal . [8] [9] [11]

En CRF 1 ratones knockout , y los ratones tratados con una CRF 1 antagonista , hay una disminución en el comportamiento ansioso y una despuntada respuesta de estrés , lo que sugiere que el CRF 1 mecanismos son ansiogénicos . [8] [13] Sin embargo, el efecto de CRF 1 parece ser regionalmente específico y específico del tipo de célula , probablemente debido a la amplia variedad de cascadas y vías de señalización activadas por la unión de CRF o agonistas de CRF . [13] En ratones, descendencia nacida con CRF 1- / - Las madres knock-out típicamente mueren a los pocos días de nacer por displasia pulmonar, probablemente debido a niveles bajos de glucocorticoides. [14] En el sistema nervioso central , la activación de CRF 1 media el aprendizaje del miedo y la consolidación en la amígdala extendida , la modulación de la formación de la memoria relacionada con el estrés en el hipocampo y la regulación de la excitación del tallo cerebral . [13]


Función

El receptor de la hormona liberadora de corticotropina se une a la hormona liberadora de corticotropina , un potente mediador de las respuestas endocrina, autonómica, conductual e inmunitaria al estrés. [15]

Los receptores CRF1 en ratones median el aumento de etanol de la transmisión sináptica GABAérgica. [dieciséis]

Función posparto

Los ratones knockout de CRF 1 posparto pasan menos tiempo amamantando y menos tiempo lamiendo y acicalando a sus crías que sus contrapartes de tipo salvaje durante los primeros días posparto. [14] Como resultado, estos cachorros pesaban menos. Este patrón de comportamiento materno indica que el CRF 1 puede ser necesario para que las madres en el posparto temprano muestren comportamientos maternos típicos. La agresión materna se ve atenuada por aumentos en CRF y urocortina 2, que se unen a CRF 1 . [17]

Evolución

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) evolucionó hace unos 500  millones de años en un organismo que posteriormente dio lugar a cordados y artrópodos . [18] El sitio de unión para esto fue un solo receptor similar a CRH. En los vertebrados, este gen se duplicó dando lugar a las formas CRH1 y CRH2 existentes. Además, se desarrollaron cuatro ligandos parálogos que incluyen CRH, urotensina-1 / urocortina , urocortina II y urocortina III .

Significación clínica

Las variaciones en el gen CRHR1 se asocian con una respuesta mejorada a la terapia con corticosteroides inhalados en el asma . [19]

CRF1 hace que las células liberen hormonas que están relacionadas con el estrés y la ansiedad [falta la referencia original]. Por tanto, los antagonistas del receptor CRF1 se están estudiando activamente como posibles tratamientos para la depresión y la ansiedad. [20] [21]

Las variaciones en CRHR1 están asociadas con la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. [22]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina interactúa con la hormona liberadora de corticotropina [10] [23] y la urocortina . [24]

Ver también

  • Hormona liberadora de corticotropina
  • Receptor de la hormona liberadora de corticotropina
  • Antagonista de la hormona liberadora de corticotropina
  • Antalarmin
  • Pexacerfont
  • Verucerfont

Referencias

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Otras lecturas

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enlaces externos

  • "Receptores del factor liberador de corticotropina: CRF 1 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
  • Receptores de hormonas + liberadoras de corticotropina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • CRF + receptor + tipo + 1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P34998 (receptor 1 del factor de liberación de corticotropina) en PDBe-KB .


Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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