La quinasa 7 dependiente de ciclina , o proteína quinasa 7 de división celular , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CDK7 . [4]
CDK7 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CDK7 , CAK1, CDKN7, HCAK, MO15, STK1, p39MO15, CAK, quinasa dependiente de ciclina 7, quinasa dependiente de ciclina 7 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601955 MGI : 102956 HomoloGene : 1363 GeneCards : CDK7 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 69,23 - 69,28 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las proteínas quinasas dependientes de ciclina (CDK). Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos génicos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2 , y se sabe que son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular .
Esta proteína forma un complejo trimérico con ciclina H y MAT1 , que funciona como quinasa activadora de Cdk (CAK). Es un componente esencial del factor de transcripción TFIIH , que participa en el inicio de la transcripción y la reparación del ADN. Se cree que esta proteína sirve como enlace directo entre la regulación de la transcripción y el ciclo celular. [5]
Importancia clínica, por ejemplo, cáncer
Dado que CDK7 participa en dos funciones de regulación importantes, se espera que la regulación de CDK7 pueda desempeñar un papel en las células cancerosas. Se encontró que las células de los tumores de cáncer de mama tienen niveles elevados de CDK7 y Ciclina H en comparación con las células de mama normales. También se encontró que los niveles más altos se encontraron generalmente en el cáncer de mama ER positivo. Juntos, estos hallazgos indican que la terapia con CDK7 podría tener sentido para algunas pacientes con cáncer de mama. [6] Confirmando aún más estos hallazgos, investigaciones recientes indican que la inhibición de CDK7 puede ser una terapia eficaz para los cánceres de mama positivos para HER2, incluso superando la resistencia terapéutica. THZ1 se probó en células de cáncer de mama positivas para HER2 y mostró una alta potencia para las células independientemente de su sensibilidad a los inhibidores de HER2. Este hallazgo se demostró in vivo, donde la inhibición de HER2 y CDK7 dio como resultado una regresión tumoral en modelos de xenoinjerto de HER2 + terapéuticamente resistentes. [7]
Inhibidores
Se ha demostrado que el supresor del crecimiento p53 interactúa con la ciclina H tanto in vitro como in vivo. Se encontró que la adición de p53 de tipo salvaje a la actividad CAK fuertemente regulada a la baja, resultando en una disminución de la fosforilación de CDK2 y CTD por CDK7. El mutante p53 no pudo regular negativamente la actividad de CDK7 y el mutante p21 no tuvo ningún efecto sobre la regulación negativa, lo que indica que p53 es responsable de la regulación negativa de CDK7. [8]
En 2017, CT7001, un inhibidor oral de CDK7, inició un ensayo clínico de fase 1. [9]
THZ1 es un inhibidor de CDK7 que forma selectivamente un enlace covalente con el complejo CDK7-cycH-MAT1. Esta selectividad proviene de la formación de un enlace en C312, que es exclusivo de CDK7 dentro de la familia CDK. CDK12 y CDK13 también podrían inhibirse usando THZ1 (pero a concentraciones más altas) porque tienen estructuras similares en la región que rodea a C312. [10] Se descubrió que el tratamiento con 250 nM de THZ1 era suficiente para inhibir la transcripción global y que las líneas de células cancerosas eran sensibles a concentraciones mucho más bajas, lo que abrió más investigaciones sobre la eficacia del uso de THZ1 como componente de la terapia contra el cáncer, como se describe anteriormente. .
En el carcinoma de células renales (CCR), la expresión de CDK7 fue significativamente mayor en los tumores en estadio avanzado. Además, la supervivencia global fue significativamente más corta en pacientes con mayor expresión de CDK7 en los tumores. Estos resultados sugieren que CDK7 puede ser un objetivo potencial para superar el RCC. [11]
En base a los resultados del acoplamiento molecular, se seleccionaron los ligandos 3, 5, 14 y 16 entre 17 compuestos de benzosubereno fusionados con pirrolona diferentes como inhibidores potentes y específicos sin ninguna reactividad cruzada contra diferentes isoformas de CDK. El análisis de las simulaciones de MD y los estudios de MM-PBSA revelaron los perfiles de energía de enlace de todos los complejos seleccionados. Los ligandos seleccionados se comportaron mejor que el fármaco candidato experimental (roscovitina). Los ligandos 3 y 14 muestran especificidad por CDK7. Se espera que estos ligandos posean un menor riesgo de efectos secundarios debido a su origen natural. [12]
En el carcinoma urotelial (CU), la expresión de CDK7 está aumentada en los tejidos del cáncer de vejiga, especialmente en pacientes con quimiorresistencia. La supresión de la raíz del cáncer relacionada con la inhibición de CDK7 es una estrategia terapéutica potencial para la CU quimiorresistente y quimiorresistente. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa 7 dependiente de ciclina interactúa con:
- Receptor de andrógenos , [14]
- Ciclina H , [15] [16] [17]
- GTF2H1 , [18] [15] [19]
- MNAT1 , [15] [20]
- P53 , [21] [8]
- SUPT5H , [17] y
- XPB . [22] [18] [15]
Ver también
- Quinasa dependiente de ciclina
- Vía CDK7
Referencias
- ^ a b c ENSG00000277273 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000134058, ENSG00000277273 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
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enlaces externos
- CDK7 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano CDK7 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano CDK7 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P50613 (quinasa dependiente de ciclina 7) en PDBe-KB .