G2 / ciclina-B1 mitótica específica es una proteína que en humanos está codificada por el gen CCNB1 . [4]
CCNB1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CCNB1 , CCNB, ciclina B1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 123836 MGI : 3648694 HomoloGene : 68982 GeneCards : CCNB1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 69,17 - 69,18 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La ciclina B1 es una proteína reguladora involucrada en la mitosis . El producto génico forma complejos con p34 ( Cdk1 ) para formar el factor promotor de la maduración (MPF). Se han encontrado dos transcripciones alternativas, una transcripción expresada constitutivamente y una transcripción regulada por el ciclo celular que se expresa predominantemente durante la fase G2 / M del ciclo celular . Las diferentes transcripciones resultan del uso de sitios de inicio de transcripción alternativos. [5]
La ciclina B1 contribuye al comportamiento de cambio total o nulo de la célula al decidir comprometerse con la mitosis. Su activación está bien regulada y los bucles de retroalimentación positiva aseguran que una vez que se activa el complejo ciclina B1-Cdk1, no se desactive. La ciclina B1-Cdk1 está involucrada en los primeros eventos de la mitosis, como la condensación cromosómica, la ruptura de la envoltura nuclear y el ensamblaje de los polos del huso.
Una vez activada, la ciclina B1-Cdk1 promueve varios de los eventos de la mitosis temprana. Los fosforila complejo activo y activa 13S Condensina , [6] que ayuda a cromosomas se condensan.
Otra función importante del complejo ciclina B1-Cdk1 es romper la envoltura nuclear. La envoltura nuclear es una estructura membranosa que contiene grandes complejos de proteínas sostenidos por una red de láminas nucleares . La fosforilación de las láminas por la ciclina B1-Cdk1 hace que se disocien, [7] comprometiendo la integridad estructural de la envoltura nuclear para que se rompa. La destrucción de la envoltura nuclear es importante porque permite que el huso mitótico acceda a los cromosomas.
Regulación
Como todas las ciclinas, los niveles de ciclina B1 oscilan a lo largo del ciclo celular. Justo antes de la mitosis, una gran cantidad de ciclina B1 está presente en la célula, pero está inactiva debido a la fosforilación de Cdk1 por la quinasa Wee1 . El complejo es activado por desfosforilación por la fosfatasa Cdc25 . [8] Cdc25 siempre está presente en la célula, pero debe activarse mediante fosforilación. Un posible desencadenante de la activación es la fosforilación por la ciclina A- Cdk, que funciona antes que la ciclina B1-Cdk en el ciclo celular. Active Cdk1 también es capaz de fosforilar y activar Cdc25 y así promover su propia activación, lo que resulta en un circuito de retroalimentación positiva. Una vez que se activa la ciclina B1-Cdk1, permanece estable durante el resto de la mitosis.
Otro mecanismo por el cual se regula la actividad de la ciclina B1-Cdk1 es a través de la localización subcelular. Antes de la mitosis, casi toda la ciclina B1 de la célula se encuentra en el citoplasma, pero en la profase tardía se traslada al núcleo. Esto está regulado por la fosforilación de ciclina B1, en contraste con la fosforilación de Cdk1 que regula la actividad del complejo. La fosforilación de ciclina B1 hace que se importe al núcleo, [9] y la fosforilación también evita la exportación desde el núcleo al bloquear la señal de exportación nuclear . [10] La ciclina B1 es fosforilada por la quinasa Polo y Cdk1 , de nuevo creando un ciclo de retroalimentación positiva que compromete a la ciclina B1-Cdk1 a su destino.
Al final de la mitosis, la APC apunta a la degradación de la ciclina B1 a través de su secuencia de localización de APC, lo que permite que la célula salga de la mitosis.
Interacciones
Se ha demostrado que la ciclina B1 interactúa con Cdk1 , [11] [12]
[13] [14] GADD45A [15] [16] y RALBP1 . [17]
Cáncer
Una de las características del cáncer es la falta de regulación del ciclo celular. La función de la ciclina B1 es la transición de la célula de la fase G2 a la M, pero se desregula en las células cancerosas, donde la sobreexpresión de ciclina B1 puede conducir a un crecimiento celular descontrolado al unirse a su pareja Cdks. La unión de Cdks puede conducir a la fosforilación de otros sustratos en un momento inadecuado y a una proliferación no regulada. [18] Esto es una consecuencia de la inactivación de p53, la proteína supresora de tumores. Se ha demostrado que p53 de tipo salvaje suprime la expresión de ciclina B1. [19] [20]
Trabajos anteriores han demostrado que los niveles altos de expresión de ciclina B1 se encuentran en una variedad de cánceres como el de mama, cervical, gástrico, colorrectal, de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, colon, próstata, oral y esofágico. [18] [21] [22] [23] [24] Por lo general, se observan niveles altos de expresión antes de que las células tumorales se inmortalicen y se vuelvan aneuploides, lo que puede contribuir a la inestabilidad cromosómica y la naturaleza agresiva de ciertos cánceres. [25] Estos altos niveles de ciclina B1 también pueden estar asociados con el grado de invasión y agresividad del tumor, por lo que la concentración de ciclina B1 puede usarse para determinar el pronóstico de los pacientes con cáncer. [21] [26] Por ejemplo, un aumento en la expresión de ciclina B1 / cdc2 es significativamente mayor en el tejido del tumor de mama y se ha demostrado que aumenta la metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de mama. [21] [27]
La ciclina B1 puede residir en el núcleo o el citoplasma, lo que puede tener un efecto sobre el potencial maligno de la ciclina B1 cuando se sobreexpresa en cada ubicación. La expresión nuclear dominante de ciclina B1 conduce a un peor pronóstico debido a su débil actividad en comparación con la ciclina citoplasmática B1. [25] Esta tendencia se ha observado en el cáncer de esófago, el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello y el cáncer de mama. [18] [28]
Regulación descendente y supresión de tumores
Si bien el mecanismo exacto que explica cómo la ciclina B1 se sobreexpresa no se comprende muy bien, trabajos anteriores han demostrado que la regulación negativa de la ciclina B1 puede conducir a la regresión del tumor. Una posible opción de tratamiento para la supresión de tumores es administrar un gen o una proteína para atacar la degradación de la ciclina B1. El trabajo previo realizado ha demostrado que la ciclina B1 es esencial para la supervivencia y la proliferación de las células tumorales y que una disminución en los niveles de expresión solo conduce a la muerte celular específica del tumor y no a la normal. [29] La reducción de la ciclina B1 puede detener las células en la fase G2 del ciclo celular y desencadena la muerte celular al evitar que los cromosomas se condensen y alineen. Sin embargo, la regulación negativa específica de la ciclina B1 no influyó en otras moléculas que facilitaron la transición de la fase G2 a la fase M, como Cdk1, Cdc25c, Plk1 y ciclina A. Por lo tanto, la administración de un gen terapéutico para corregir estas mutaciones es un tratamiento viable. opción para la supresión de tumores. [18]
Antígeno tumoral
En las primeras etapas del cáncer, cuando la concentración de ciclina B1 es alta, es reconocida por el sistema inmunológico, lo que conduce a la producción de anticuerpos y células T. Entonces sería posible aprovechar esto para monitorear la respuesta inmune para la detección temprana del cáncer. [30] Se puede realizar un ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) para medir los anticuerpos que reconocen la ciclina B1.
Cáncer de mama
Los niveles de expresión de ciclina B1 pueden usarse como una herramienta para determinar el pronóstico de pacientes con cánceres de mama. La concentración intracelular puede tener implicaciones importantes para el pronóstico del cáncer. Los niveles altos de ciclina B1 nuclear se asocian con un grado tumoral alto, un tamaño tumoral más grande y una mayor probabilidad de metástasis, por lo que un nivel alto de ciclina B1 es un predictor de mal pronóstico. [25]
Cáncer de pulmón
Los estudios en el cáncer de pulmón de células no pequeñas demostraron que los niveles altos de ciclina B1 se asocian con un pronóstico más precario. El estudio también encontró que esta correlación entre los niveles de expresión solo se encontró en pacientes con carcinoma de células escamosas. Este hallazgo indica la posibilidad de utilizar la expresión de ciclina B1 como marcador de pronóstico para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano. [31]
Ver también
- Ciclina B
Referencias
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