Ciclotiazomicina
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Ciclotiazomicina
Ciclotiazomicina-A.png
Nombres
Otros nombres
ciclotiazomicina A, 5102-II
Identificadores
  • 133352-26-8
Modelo 3D ( JSmol )
  • EnChI = 1S / C59H64N18O14S7 / c1-7-27-47 (85) 76-59 (6) 58 (91) 75-42 (25 (5) 78) 49 (87) 61-15-40 (80) 64- 28 (8-2) 56 (88) 77-13-9-10-38 (77) 48 (86) 62-23 (3) 41-26 (43 (81) 67-30 (14-39 (60) 79) 52-69-32 (17-93-52) 45 (83) 66-27) 11-12-29 (65-41) 51-73-35 (20-96-51) 53-70-31 ( 16-94-53) 44 (82) 63-24 (4) 50-72-34 (19-92-50) 55-74-36 (21-97-55) 54-71-33 (18-95- 54) 46 (84) 68-37 (22-98-59) 57 (89) 90 / h7-8,11-12,19-21,23,25,30-33,37-38,42,78H, 4,9-10,13-18,22H2,1-3,5-6H3, (H2,60,79) (H, 61,87) (H, 62,86) (H, 63,82) (H , 64,80) (H, 66,83) (H, 67,81) (H, 68,84) (H, 75,91) (H, 76,85) (H, 89,90) / b27- 7-, 28-8- / t23-, 25-, 30 +, 31 +, 32 +, 33-, 37 +, 38 +, 42 +, 59 + / m1 / s1
    Clave: OGUUCNCVZHZWGA-CRYGVMHLSA-N
  • O = C ([C @ H] 1CSC (C2 = CSC (C3 = CSC (C (NC ([C @@ H]) 4CSC (C5 = CSC (C6 = CC = C (C (N [C @@ H]) (CC (N) = O) C7 = N [C @ H] (C (N / C8 = C \ C) = O) CS7) = O) C ([C @ H] (NC9 = O) C) = N6) = N5) = N4) = O) = C) = N3) = N2) = N1) N [C @ H] (C (O) = O) CS [C @@] (C) (C (N [C @] ([C @ H] (O) C) ([H]) C (NCC (N / C (C (N% 10 [C @ H] 9CCC% 10) = O) = C \ C) = O) = O) = O) NC8 = O
Propiedades
C 59 H 64 N 18 O 14 S 7
Masa molar1473,71 g / mol
Punto de fusion> 210 ° C (se descompone)
Solubilidadsoluble en agua , cloroformo / metanol , disolventes acuosos / orgánicos mixtos ( DMSO / agua, metanol / agua, acetona / agua)
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

Las ciclotiazomicinas son un grupo de productos naturales , clasificados como tiopéptidos , que son producidos por diversas especies de bacterias Streptomyces .

Estos compuestos son péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente (RiPP) y pueden clasificarse además como tiopéptidos. La estructura general de las ciclotiazomicinas comprende un péptido bicíclico macrocíclico que contiene varios tiazoles y tiazolinas . Se informa que las ciclotiazomicinas tienen múltiples efectos inhibidores que van desde la disminución de la presión arterial hasta la interferencia con la transcripción del ARN; también exhiben alguna actividad antibiótica .

Historia

La cilotiazomicina A se aisló por primera vez de Streptomyces sp. NR0516 en 1991. [1] La estructura de la ciclotiazomicina A se resolvió mediante espectroscopía de RMN y degradación química. [2] Anteriormente, en 1982 se había aislado un compuesto peptídico 5102-II de Streptomyces hygroscopicus 10-22. [3] El descubrimiento de los genes responsables de la biosíntesis de ciclotiazomicina en 2010 mostró que 5102-II y ciclotiazomicina A eran el mismo compuesto. [4]

Los análogos estructurales ciclotiazomicina B1 y B2 se aislaron de Streptomyces sp. A307 y resuelto en 2006 con la ayuda de espectrometría de masas de alta resolución y espectroscopía de RMN. [5]

Un tercer análogo, la ciclotiazomicina C, se descubrió en 2014 con la ayuda de la extracción del genoma , reacciones de marcaje de adición 1,4 nucleofílica , espectrometría de masas de alta resolución y espectroscopía de RMN. [6]

Estructura

Las ciclotiazomicinas son péptidos bicíclicos y macrocíclicos que contienen tiazol y que son estructuralmente similares al tioestreptón y al noshiheptido. [2] Clasificadas formalmente como tiopéptidos dentro de la familia más amplia de péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente (RiPP), las ciclotiazomicinas se biosintetizan inicialmente como péptidos que posteriormente sufren modificaciones químicas, que incluyen macrociclización , aromatización , ciclodeshidratación y deshidrogenación . Las ciclotiazomicinas existen como tres análogos que difieren en dos aminoácidosresiduos en el péptido central. La siguiente imagen denota en rojo las diferencias entre los análogos, así como la secuencia de aminoácidos que se convierte en los compuestos finales.

La estructura de la ciclotiazomicina A se estableció principalmente mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear bidimensional . La ciclotiazomicina A contiene una deshidroalanina y dos residuos de deshidrohomoalanina dentro de un armazón macrocíclico bicíclico compuesto de tiazolinas, tiazoles y una piridina trisustituida . [2]

La ciclotiazomicina B y C varían de la ciclotiazomicina A en el segundo y tercer residuos de treonina en la secuencia central del péptido precursor. En la ciclotiazomicina B, la segunda treonina es una arginina . La ciclotiazomicina B existe como un par de diastereómeros , ciclotiazomicina B1 y ciclotiazomicina B2, que difieren en la configuración de uno de sus restos deshidrohomoalanina. La ciclotiazomicina B1 y B2 se interconvierten por isomerización en solución pero son estables en estado sólido. [5]

La ciclotiazomicina C tiene una lisina en lugar del segundo residuo de treonina que se encuentra en la ciclotiazomicina A y un residuo de serina en lugar del tercer residuo de treonina, lo que da como resultado una deshidroalanina en lugar de la deshidrohomoalanina observada en la ciclotiazomicina A. [6]

La familia de antibióticos de la ciclotiazomicina incluye las ciclotiazomicinas A, B y C. Las diferencias estructurales entre los análogos se muestran en rojo. También se representan las secuencias de los péptidos que se modifican químicamente para convertirse en las moléculas finales.

Biosíntesis

Grupos de genes de la familia de la ciclotiazomicina. Los nombres de los genes se encuentran por encima y por debajo de los genes. La nomenclatura variable se debe a una comprensión diferente del propósito del gen. [4] [6]

La ciclotiazomicina es parte de una clase de productos naturales que son péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente (RiPP). Como tal, la ciclotiazomicina comienza como un péptido que se sintetiza en el ribosoma bacteriano. Una serie de pasos químicos mediante enzimas biosintéticas transforman el péptido original en el producto natural final (maduro).

El gen que codifica la ciclotiazomicina comienza con un marco de lectura abierto corto (ORF) ctmA ( cltA ). CtmD ( cltB ) codifica una ciclodehidratasa TOMM "fusionada" que se cree que participa en la formación de tiazolinas. Se cree que la enzima codificada por el gen ctmB ( cltC ) cataliza la deshidrogenación de tiazolinas a tiazoles. CtmE y ctmF ( ctlE y cltF ) codifican cada uno una lantipéptido deshidratasa dividida que deshidrata serina y treonina a deshidroalanina y deshidrobutirina .Se cree que CtmG ( cltG ) ayuda en la producción de la piridina central. CtmI ( cltD ) codifica una proteína similar a ThiF. CtmH ( cltH ) es un gen regulador de tipo LuxR. CtmJK no está presente en los grupos de cicloitiazomicina A y C; no hay ninguna función conocida. Se cree que el gen cltN codifica una enzima que está involucrada en la formación del tioéter terciario, sin embargo, esto no se ha probado y cltN no está regulado por ctmH . CtmA , ctmD , ctmF y ctmGla deleción conduce a la desaparición de la ciclotiazomicina A. [3] [4] [7]

CtmH es un gen regulador de tipo LuxR que se ha demostrado que regula ctmA - ctmL . [7]

Bioactividad

Se cree que cada análogo de ciclotiazomicina interactúa con al menos una diana biológica. Se ha demostrado que la ciclotiazomicina A inhibe la renina plasmática sanguínea, lo que conduce a una disminución de la presión arterial; también exhibe una débil actividad antifúngica. [1] [3] La ciclotiazomicina B muestra actividad inhibidora contra la ARN polimerasa y se cree que actúa reduciendo la GTPasa dependiente de ribosoma . [5] La ciclotiazomicina B también exhibe actividad antifúngica al unirse a la quitina de las paredes celulares , produciendo así una pared celular frágil. [8]La ciclotiazomicina C recientemente descubierta tiene una función biológica desconocida, pero las ciclotiazomicinas B y C exhiben ambas actividad antibacteriana contra bacterias Gram positivas , incluido Bacillus anthracis . [6]

Referencias

  1. ^ a b Aoki, M; Ohtsuka, T; Yamada, M; Ohba, Y; Yoshizaki, H; Yasuno, H; Sano, T; Watanabe, J; Yokose, K; Seto, H (junio de 1991). "Ciclotiazomicina, un péptido novedoso que contiene politiazol con actividad inhibidora de renina. Taxonomía, fermentación, aislamiento y caracterización físico-química" . The Journal of Antibiotics . 44 (6): 582–8. doi : 10.7164 / antibióticos.44.582 . PMID  2071486 .
  2. ^ a b c Aoki, Masahiro; Ohtsuka, Tatsuo; Itezono, Yoshiko; Yokose, Kazuteru; Furihata, Kazuo; Seto, Haruo (1991). "Estructura de la ciclotiazomicina, un péptido único que contiene politiazol con actividad inhibidora de la renina. Parte 2. Estructura total". Letras de tetraedro . 32 (2): 221–224. doi : 10.1016 / 0040-4039 (91) 80860-9 .
  3. ^ a b c Zhang, S .; Zhau, H; Liu, J (1982). "Estudios sobre los antibióticos agrícolas 5102-II. Aislamiento y caracterización del antibiótico 5102-II". Acta Microbiologica Sinica . 22 : 145-150.
  4. ^ a b c Wang, J .; Yu, Y .; Tang, K .; Liu, W .; Él, X .; Huang, X .; Deng, Z. (12 de febrero de 2010). "Identificación y análisis del grupo de genes biosintéticos que codifican el antibiótico tiopéptido ciclotiazomicina en Streptomyces hygroscopicus 10-22" . Microbiología aplicada y ambiental . 76 (7): 2335–2344. doi : 10.1128 / AEM.01790-09 . PMC 2849233 . PMID 20154110 .  
  5. ^ a b c Hashimoto, Masaru; Murakami, Takanori; Funahashi, Katsuyuki; Tokunaga, Takashi; Nihei, Ken-ichi; Okuno, Toshikatsu; Kimura, Takatsugu; Naoki, Hideo; Himeno, Hyouta (2006). "Un inhibidor de la ARN polimerasa, ciclotiazomicina B1 y su isómero". Química bioorgánica y medicinal . 14 (24): 8259–8270. doi : 10.1016 / j.bmc.2006.09.006 . PMID 17010619 . 
  6. ^ a b c d Cox, Courtney L .; Tietz, Jonathan I .; Sokolowski, Karol; Melby, Joel O .; Doroghazi, James R .; Mitchell, Douglas A. (17 de junio de 2014). "Adiciones 1,4 nucleofílicas para el descubrimiento de productos naturales" . Biología Química ACS . 9 (9): 140617122553009. doi : 10.1021 / cb500324n . PMC 4168802 . PMID 24937678 .  
  7. ↑ a b Zhang, P .; Wu, H .; Chen, X.-L .; Deng, Z .; Fianza.; Pang, X. (25 de abril de 2014). "Regulación de la biosíntesis del antibiótico tiopéptido ciclotiazomicina por el regulador transcripcional SHJG8833 en Streptomyces hygroscopicus 5008" . Microbiología . 160 (Pt_7): 1379-1392. doi : 10.1099 / mic.0.076901-0 . PMID 24769844 . 
  8. ^ Mizuhara, Naoko; Kuroda, Manabu; Ogita, Akira; Tanaka, Toshio; Usuki, Yoshinosuke; Fujita, Ken-ichi (2011). "El tiopéptido antifúngico ciclotiazomicina B1 exhibe inhibición del crecimiento que acompaña a los cambios morfológicos mediante la unión a la quitina de la pared celular fúngica". Química bioorgánica y medicinal . 19 (18): 5300–5310. doi : 10.1016 / j.bmc.2011.08.010 . PMID 21885289 . 
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