La cistationina gamma-liasa ( CTH o CSE ; también cistationasa ) es una enzima que descompone la cistationina en cisteína , α-cetobutirato y amoníaco . El fosfato de piridoxal es un grupo protésico de esta enzima. [1] [2] [3]
cistationina gamma-liasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.4.1.1 | |||||||
No CAS. | 9012-96-8 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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cistationasa (cistationina gamma-liasa) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CTH | |||||
Gen NCBI | 1491 | |||||
HGNC | 2501 | |||||
OMIM | 607657 | |||||
RefSeq | NM_001902 | |||||
UniProt | P32929 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 4.4.1.1 | |||||
Lugar | Chr. 1 p31.1 | |||||
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La cistationina gamma-liasa también cataliza las siguientes reacciones de eliminación:
- L- homoserina para formar H 2 O, NH 3 y 2-oxobutanoato
- L- cistina , que produce tiocisteína, piruvato y NH 3 [4]
- Piruvato productor de L- cisteína , NH 3 y H 2 S
En algunas bacterias y mamíferos , incluidos los humanos, esta enzima participa en la generación de sulfuro de hidrógeno . [2] [5] El sulfuro de hidrógeno es uno de los pocos gases que recientemente se descubrió que desempeña un papel en la señalización celular del cuerpo. [6]
Mecanismo enzimático
La cistationasa utiliza fosfato de piridoxal para facilitar la escisión del enlace carbono azufre-gamma de la cistationina, lo que da como resultado la liberación de cisteína. [3] Posteriormente, la cetimina externa se hidroliza, provocando la liberación de α-cetobutirato. El residuo de lisina reforma la aldimina interna dando inicio al grupo saliente de amoníaco. [7]
El grupo amino de la cistationina se desprotona y sufre un ataque nucleofílico de la aldimina interna. Una desprotonación adicional por una base general da como resultado la formación de la aldimina externa y la eliminación del residuo de lisina. El residuo de lisina básico puede desprotonar el carbono alfa, empujando la densidad de electrones hacia el nitrógeno del anillo de piridina . [3] El fosfato de piridoxal es necesario para estabilizar este intermedio carbaniónico ; de lo contrario, el pKa del protón sería demasiado alto. [7] Luego, el carbono beta se desprotona, lo que crea una insaturación alfa-beta y empuja un par solitario hacia el nitrógeno de aldimina. Para reformar la aldimina, este par solitario empuja hacia abajo, escindiendo el enlace carbono azufre-gamma, lo que resulta en la liberación de cisteína. [3]
Un derivado de piridoxamina del glioxilato de vinilo permanece después de la eliminación gamma . El par solitario del nitrógeno de piridina empuja la densidad de electrones al carbono gamma, que es protonado por lisina. La lisina luego ataca la aldimina externa, empujando la densidad de electrones al carbono beta, que es protonado por un ácido general. Luego, la imina se hidroliza para liberar α-cetobutirato. La desprotonación del residuo de lisina hace que el amoníaco se vaya, completando así el ciclo catalítico . [7]
La cistationina gamma liasa también muestra actividad gamma-sintasa dependiendo de las concentraciones de reactivos presentes. [8] Los mecanismos son los mismos hasta que divergen después de la formación del derivado de glioxilato de vinilo. En el mecanismo de la gamma sintasa, el carbono gamma es atacado por un nucleófilo de azufre, lo que da como resultado la formación de un nuevo enlace azufre-carbono gamma. [7] [8]
Estructura enzimática
La cistationina gamma-liasa es un miembro de la familia de enzimas dependientes de PLP del metabolismo Cys / Met. Otros miembros incluyen cistationina gamma sintasa, cistationina beta liasa y metionina gamma liasa. [8] También es un miembro de la familia más amplia de las aspartato aminotransferasas . [1] [8] Como muchas otras enzimas dependientes de PLP, la cistationina gamma-liasa es un tetrámero con simetría D2 . [8]
El fosfato de piridoxal se une al sitio activo por Lys 212 . [2]
Relevancia de la enfermedad
La cisteína es el sustrato que limita la velocidad en la vía sintética del glutatión en el ojo. El glutatión es un antioxidante que protege las cristalinas en el ojo de las especies reactivas del oxígeno; Las cristalinas desnaturalizadas pueden provocar cataratas . La cistationasa también es un objetivo para las especies reactivas de oxígeno. Por lo tanto, a medida que se oxida la cistationasa, su actividad disminuye, lo que provoca una disminución de la cisteína y, a su vez, el glutatión en el ojo, lo que conduce a una disminución de la disponibilidad de antioxidantes, lo que provoca una disminución adicional de la actividad de la cistationasa. También se ha demostrado que las deficiencias en la actividad de la cistationasa contribuyen al agotamiento del glutatión en pacientes con cáncer y SIDA . [9]
Las mutaciones y deficiencias en cistationasa se asocian con cistationinuria . Las mutaciones T67I y Q240E debilitan la afinidad de la enzima por el fosfato de piridoxal, el cofactor vital para la función enzimática. [2] Los niveles bajos de H 2 S también se han asociado con la hipertensión en ratones. [10]
Los niveles excesivos de H 2 S, debido al aumento de la actividad de la cistationasa, se asocian con endotoxemia , pancreatitis aguda , shock hemorrágico y diabetes mellitus . [2]
Propargilglicina y β-cianoalanina son dos inhibidores irreversibles de cistationasa utilizados para tratar elevados H 2 niveles de S. Mecánicamente, el grupo amino de la propargilglicina ataca a la aldimina para formar una aldimina externa. La posición β del alquino luego se desprotona para formar el aleno , que luego es atacado por el fenol de Tyr 114 . La aldimina interna puede regenerarse, pero el éter vinílico recién creado obstaculiza estéricamente el sitio activo, bloqueando la cisteína para que no ataque al fosfato de piridoxal. [2]
Regulación
H 2 S disminuye la transcripción de cistationasa en concentraciones entre 10 y 80 μM. Sin embargo, la transcripción aumenta en concentraciones cercanas a 120 μM y se inhibe completamente en concentraciones superiores a 160 μM. [6]
Ver también
- Metabolismo de la cisteína
Referencias
- ^ a b Berg, JM; Tymoczko, JL; Y Stryer, L. (2012). Bioquímica (7ª ed.). Nueva York: WH Freeman Company.
- ^ a b c d e f g Sun Q, Collins R, Huang S, Holmberg-Schiavone L, Anand GS, Tan CH, van-den-Berg S, Deng LW, Moore PK, Karlberg T, Sivaraman J (2009). "Base estructural para el mecanismo de inhibición de la cistationina gamma-liasa humana, una enzima responsable de la producción de H (2) S" . J. Biol. Chem . 284 (5): 3076–85. doi : 10.1074 / jbc.M805459200 . PMID 19019829 .
- ^ a b c d Steegborn C, Clausen T, Sondermann P, Jacob U, Worbs M, Marinkovic S, Huber R, Wahl MC (1999). "Cinética e inhibición de la cistationina gamma-liasa humana recombinante. Hacia el control racional de la transulfuración" . J. Biol. Chem . 274 (18): 12675–84. doi : 10.1074 / jbc.274.18.12675 . PMID 10212249 .
- ^ Yamanishi T, Tuboi S (1981). "El mecanismo de la reacción de escisión de L-cistina catalizada por gamma-cistationasa de hígado de rata". J. Biochem . 89 (6): 1913–21. doi : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a133393 . PMID 7287665 .
- ^ Wang R (marzo de 2010). "Gas tóxico, salvavidas" . Scientific American . 302 (3): 66–71. doi : 10.1038 / scientificamerican0310-66 . PMID 20184185 .
- ^ a b Wang M, Guo Z, Wang S (2013). "El efecto de ciertas condiciones en la regulación de la cistationina γ-liasa por sulfuro de hidrógeno exógeno en células de mamíferos". Biochem. Genet . 51 (7-8): 503-13. doi : 10.1007 / s10528-013-9581-1 . PMID 23515848 . S2CID 6865017 .
- ^ a b c d Brzovic, Peter; Litzenberger Holbrook, Elizabeth (enero de 1990). "Mecanismo de reacción de la cistationina .gamma.-sintasa de Escherichia coli: evidencia directa de un derivado de piridoxamina de vinilgloxilato como un intermedio clave en reacciones dependientes de piridoxal fosfato .gamma.-eliminación y .gamma.-reemplazo". Bioquímica . 29 (2): 442–451. doi : 10.1021 / bi00454a020 . PMID 2405904 .
- ^ a b c d e Messerschmidt A, Worbs M, Steegborn C, Wahl MC, Huber R, Laber B, Clausen T (2003). "Determinantes de la especificidad enzimática en la familia de enzimas dependientes de PLP del metabolismo Cys-Met: estructura cristalina de cistationina gamma-liasa de levadura y comparación de estructura intrafamiliar". Biol. Chem . 384 (3): 373–86. doi : 10.1515 / BC.2003.043 . PMID 12715888 . S2CID 24552794 .
- ^ Sastre J, Martín JA, Gómez-Cabrera MC, Pereda J, Borrás C, Pallardó FV, Viña J (2005). "El daño oxidativo asociado a la edad conduce a la ausencia de gamma-cistationasa en más del 50% de las lentes de rata: relevancia en la cataractogénesis". Radic libre. Biol. Med . 38 (5): 575–82. doi : 10.1016 / j.freeradbiomed.2004.11.029 . PMID 15683713 .
- ^ Yang G, Wu L, Jiang B, Yang W, Qi J, Cao K, Meng Q, Mustafa AK, Mu W, Zhang S, Snyder SH, Wang R (2008). "H2S como vasorrelajante fisiológico: hipertensión en ratones con deleción de cistationina gamma-liasa" . Ciencia . 322 (5901): 587–90. doi : 10.1126 / science.1162667 . PMC 2749494 . PMID 18948540 .
enlaces externos
- Cistationina + gamma-liasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .