Los análogos de nucleósidos son nucleósidos que contienen un análogo de ácido nucleico y un azúcar. Los análogos de nucleótidos son nucleótidos que contienen un análogo de ácido nucleico, un azúcar y grupos fosfato con uno a tres fosfatos .
Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son fármacos quimioterapéuticos que incluyen una gama de productos antivirales que se utilizan para prevenir la replicación viral en las células infectadas al terminar la síntesis de ADN, provocando la muerte de la célula infectada. El más comúnmente utilizado es el aciclovir , aunque su inclusión en esta categoría es incierta, porque actúa como un nucleósido pero no contiene azúcar real, ya que el anillo de azúcar es reemplazado por una estructura de cadena abierta.
Función
Estos agentes pueden usarse contra el virus de la hepatitis B , el virus de la hepatitis C , el herpes simple y el VIH . Una vez que se fosforilan , funcionan como antimetabolitos al ser lo suficientemente similares a los nucleótidos como para incorporarse a las hebras de ADN en crecimiento ; pero actúan como terminadores de cadena y detienen la ADN polimerasa viral . No son específicos del ADN viral y también afectan al ADN mitocondrial . Debido a esto, tienen efectos secundarios como la supresión de la médula ósea.
Existe una gran familia de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos , porque la producción de ADN por la transcriptasa inversa es muy diferente de la replicación del ADN humano normal , por lo que es posible diseñar análogos de nucleósidos que sean incorporados preferentemente por los primeros. Sin embargo, algunos análogos de nucleósidos pueden funcionar como NRTI y como inhibidores de la polimerasa para otros virus (p. Ej., Hepatitis B).
Se utilizan análogos de nucleósidos menos selectivos como agentes de quimioterapia para tratar el cáncer , por ejemplo, gemcitabina . También se utilizan como fármacos antiplaquetarios para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, ticagrelor y cangrelor .
Resistencia
La resistencia puede desarrollarse rápidamente con tan solo una mutación. [1] Se producen mutaciones en las enzimas que fosforilan el fármaco y lo activan: en el caso del herpes simple , la resistencia al aciclovir surge gracias a una mutación que afecta a la enzima timidina quinasa viral . Dado que los análogos de nucleósidos requieren dos fosforilaciones para activarse, una llevada a cabo por una enzima viral y la otra por enzimas en la célula huésped, las mutaciones en la timidina quinasa viral interfieren con la primera de estas fosforilaciones; en tales casos, el fármaco sigue siendo ineficaz. Sin embargo, existen varios fármacos análogos de nucleósidos diferentes y la resistencia a uno de ellos suele superarse cambiando a otro fármaco del mismo tipo (por ejemplo , famciclovir , penciclovir , valaciclovir ).
Ejemplos de
Los medicamentos análogos de nucleósidos incluyen:
- análogos de desoxiadenosina :
- didanosina (ddI) (VIH)
- vidarabina (antiviral)
- análogos de adenosina :
- galidesivir (Ébola)
- remdesivir (Ébola) (Marburg) (Coronavirus)
- Análogos de desoxicitidina :
- citarabina (quimioterapia)
- gemcitabina (quimioterapia)
- emtricitabina (FTC) (VIH)
- lamivudina (3TC) (VIH, hepatitis B)
- zalcitabina (ddC) (VIH)
- Análogos de guanosina y desoxiguanosina :
- abacavir (VIH)
- aciclovir
- entecavir (hepatitis B)
- análogos de timidina y desoxitimidina :
- estavudina (d4T)
- telbivudina (hepatitis B)
- zidovudina (azidotimidina o AZT) (VIH)
- análogos de desoxiuridina :
- idoxuridina
- trifluridina
Los medicamentos relacionados son análogos de nucleobase , que no incluyen un azúcar o análogos de azúcar, y análogos de nucleótidos , que también incluyen grupos fosfato.
Historia y cultura
El concepto de tratar las infecciones virales con medicamentos se consideró imposible hasta la década de 1980. En cambio, el concepto de análogos de nucleósidos se remonta a principios de la década de 1950 en el contexto de la quimioterapia contra el cáncer. Jerome Horowitz aisló por primera vez AZT de esperma de arenque en la Michigan Cancer Foundation en 1961, y lo sintetizó por primera vez en un laboratorio en 1964 junto con otros análogos, incluido el ddI. No tuvieron éxito como quimioterapia contra el cáncer y no se patentaron. [2] En la década de 1970, durante la "Guerra contra el cáncer", se sintetizaron varios otros análogos, incluidos el aciclovir y la ribivirina.
El primer fármaco de esta clase que se aprobó para su comercialización fue el aciclovir en 1982 para tratar el herpes simple. Antes de la aprobación del aciclovir, el herpes genital no se consideraba una enfermedad significativa y no se incluía en los planes de estudio de educación sexual ni en la vigilancia de la salud pública; sin embargo, detrás de la empresa matriz de aciclovir, Burroughs Wellcome, había un comercializador muy agresivo del Instituto Nacional del Cáncer, Sam Broder . Según el periodista Bruce Nussbaum, "el sello distintivo de la operación de Broder fue ... simple: encuentre un medicamento que haya sido probado para una enfermedad anterior, asegúrese de que tenga un gran empresario azucarero detrás de él. Empuje a la burocracia como el infierno para moverlo a lo largo. Y hable. Hable. " [3] . Burroughs se había formado como un fideicomiso caritativo y, como tal, Burroughs trató de vender el herpes genital como una enfermedad "hablando" con el pretexto de la educación del paciente y la salud pública. Simultáneamente, la Corporación Química y Nuclear Internacional impulsó el análogo de nucleósido Ribivirin en 1985 para tratar infecciones pulmonares en niños. [4]
En 1984, poco después del anuncio del Instituto Nacional del Cáncer de que un retrovirus era la causa del SIDA, Broder hizo que el Instituto Nacional del Cáncer entregara sus datos y tecnología a Wellcome, y Dani Bolognesi, entonces de la Universidad de Duke, realizó un ensayo sobre el "Compuesto S . " Bolognesi era miembro del "Bob Club" que rodea a Bob Gallo del Instituto Nacional del Cáncer y tuvo acceso temprano a la línea celular H9 de Gallo de la cual Gallo había afirmado aislar lo que entonces se llamaba HTLV-III y ahora se llama VIH. En realidad, Gallo había robado una línea celular del premio Nobel de 2008 Luc Montagnier conocido como HUT-78. [5] Al hacerlo, Gallo pudo restringir en gran medida el acceso al VIH para la investigación de sus amigos en el "Bob Club" para el desarrollo de pruebas y drogas. Bolognesi informó que el Compuesto S (que resultó ser AZT) fue muy eficaz contra el VIH in vitro. La investigación de Bolonia, sin embargo, fue muy cuestionable: subestimó la toxicidad del AZT 1000 veces. [6] Debido al acceso restringido a la línea celular de Gallo, fue imposible para otros investigadores verificar las afirmaciones de Wellcome y Bolognesi.
Broder, también miembro del "Bob Club", pronto se convirtió en "Sr. AZT" y utilizó su experiencia en el Instituto Nacional del Cáncer para acelerar la aprobación de la FDA. Wellcome obtuvo el estatus de 'medicamento huérfano' en julio de 1985, y la máquina P / R de Wellcome comenzó a difundir rumores de que el AZT era un "medicamento milagroso". Uno de los primeros receptores fue el abogado Roy Cohn, que recibió quimioterapia en el Hospital Naval de Bethesda en julio de 1986. Debido a que se calculó mal la toxicidad del AZT, casi todos los pacientes de la primera fase de los ensayos clínicos murieron, incluido Cohn. Debido a que el AZT mata la médula ósea, sus efectos inmunosupresores son indistinguibles del SIDA en dosis muy altas. Sin embargo, el entusiasmo por el marketing de AZT fue lo suficientemente alto como para que otros análogos de nucleósidos, como la ribivirina, se convirtieran en el foco de los "Clubes de compradores" y son los medicamentos de la película " El Club de compradores de Dallas ".
Los ensayos clínicos que llevaron a la aprobación de AZT fueron marcados con fraude absoluto, [7] con documentos recuperados bajo la Ley de Libertad de Información, se demostró que los Formularios de Informe de Casos habían sido alterados para sesgar los datos hacia la demostración de la eficacia. Además, el estudio dejó de ser cegado y los participantes que recibieron placebo a menudo obtenían AZT de otras fuentes o Ribivirin de contrabando desde México. [8] Broder usó sus conexiones con el administrador de la FDA para presionar al comité de revisión de la FDA para que recomendara la aprobación. La FDA aprobó el AZT en un tiempo récord, sin recibir un conjunto completo de datos de ensayos clínicos. En 1994, el Estudio Concorde, que sigue siendo el único estudio controlado con placebo de cualquier análogo de nucleósido que se haya realizado en la medicina contra el VIH, demostró definitivamente que el AZT solo tiene una efectividad adversa y causa la muerte. [9] Se estima que entre 1987 y 1995, más de 300.000 hombres homosexuales por lo demás sanos murieron a causa de una intoxicación por análogos de nucleósidos, descrita incorrectamente en los medios de comunicación populares como SIDA. La dosis recomendada en ese momento era de 1500 miligramos por día; hoy en día, estos medicamentos se toman como parte de un cóctel y las dosis típicas son de 100 miligramos al día.
Burroughs Wellcome se hizo público en 1988 sobre la base de la aprobación del AZT, y se convirtió en el fármaco más caro jamás comercializado en los Estados Unidos a 1,88 dólares por cápsula y los pacientes tomaron 12 cápsulas al día. Burroughs también se convirtió en la oferta pública inicial más cara de la historia y utilizó su nueva riqueza para invertir en P / R para silenciar a los críticos del AZT e inundar los medios gay con promociones de medicamentos contra el SIDA. Burroughs financió el Comité de Tratamiento y Datos de ACT-UP como Astroturf para presionar a la FDA y al Congreso para desarrollar un proceso de aprobación de vía rápida y reducir los estándares para la aprobación de medicamentos y ensayos clínicos, como la eliminación de verdaderos controles de placebo o estudios a largo plazo. En el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , el Dr. Anthony Fauci formó el Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA (ACTG) [10] para financiar el desarrollo adicional de análogos de nucleósidos. El acrónimo coincide con los cuatro nucleótidos del ADN, para los cuales los análogos de nucleósidos son sustitutos. Esto condujo a la aprobación en 1992 de la Ley de tarifas para usuarios de medicamentos recetados , una ley muy criticada por su captura regulatoria . [11] El 19 de julio de 1991, la FDA aprobó la ddI sin ningún estudio controlado, y un miembro del panel calificó la aprobación como una "prisa para emitir un juicio". [12]
En 2008, un investigador danés llamado Jens Lundgren descubrió que el medicamento Abacavir duplica el riesgo de ataques cardíacos. En la Conferencia Internacional sobre el SIDA en la Ciudad de México, donde iba a presentar sus datos, él y los organizadores de la conferencia recibieron amenazas de muerte, y Lundgren tuvo que ser escoltado hacia y desde el aeropuerto con ocho guardaespaldas [13].
Ver también
- Para análogos de nucleósidos en biología, ver análogos de ácidos nucleicos
Antibióticos
Los antibióticos nucleósidos son una clase de antibióticos que inhiben la enzima Mray en la vía de biosíntesis de peptidoglicanos de micobacterias, cepas gram positivas y gram negativas. [14]
Referencias
- ^ "Prevención del herpes" . congresouniversitariomovil.com . Consultado el 14 de noviembre de 2017 .[ enlace muerto ]
- ^ Adams, Jad (1989). SIDA: el mito del VIH . Prensa de San Martín. pag. 208.
- ^ Nussbaum, Bruce (1990). Buenas intenciones: cómo las grandes empresas, la política y la medicina están corrompiendo la lucha contra el sida . Nueva York: Atlantic Monthly Press.
- ^ (PDF) https://www.cengage.com/management/webtutor/ireland3e/cases/valeant.pdf . Falta o vacío
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( ayuda ) - ^ Crewdson, John (2002). Ciencia ficción: un misterio científico, un encubrimiento masivo y el oscuro legado de Robert Gallo . Pequeño, Brown. ISBN 0-316-13476-7.
- ^ Chiu, DT (1995). "Toxicidad de la azidotimidina en cultivos celulares humanos y animales utilizados para terapia antiviral" . Genetica . PMID 7744255 .
- ^ Lauritsen, John (30 de marzo de 1992). "Documentos de la FDA muestran fraude en ensayos AZT". Nativo de Nueva York .
- ^ Lauritsen, John (1990). Veneno por prescripción: la historia de AZT . Asklepios. ISBN 0-943742-06-4.
- ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7908356/ . Falta o vacío
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( ayuda ) - ^ https://www.niaid.nih.gov/research/aids-clinical-trials-group . Falta o vacío
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( ayuda ) - ^ Angell, Marcia (2004). La verdad sobre las compañías farmacéuticas . Casa aleatoria: Casa aleatoria.
- ^ Chase, Marilyn (22 de julio de 1991). "La decisión de DDI anuncia un nuevo activismo de la FDA". Wall Street Journal .
- ^ Goetsche, Peter (2013). Medicamentos mortales y crimen organizado . Boca Ratón: CRC Press. págs. 241–242. ISBN 978-1-84619-884-7.
- ^ Saeid Malek Zadeh (2 de septiembre de 2020). "Estudio teórico de las interacciones intermoleculares entre los residuos críticos de la proteína de membrana MraYAA y el antibiótico prometedor Muraymycin D2" . ACS Omega . 5 (36): 22739–22749. doi : 10.1021 / acsomega.0c01551 . PMC 7495448 . PMID 32954121 .