El síndrome de liberación de citocinas ( SRC ) es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que puede desencadenarse por una variedad de factores, como infecciones y ciertos medicamentos. [3] Se refiere a los síndromes de tormenta de citocinas (CSS) [4] y ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos se activan y liberan citocinas inflamatorias , que a su vez activan aún más glóbulos blancos. CRS es también un efecto adverso de algunos anticuerpos monoclonales medicamentos, así como las terapias con células T adoptivas . [5] [6]Cuando ocurre como resultado de un medicamento, también se conoce como reacción a la infusión . [1]
Síndrome de liberación de citocinas | |
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Otros nombres | Reacción relacionada con la infusión (RRP), reacción a la infusión, [1] tormenta de citocinas [2] |
Especialidad | Inmunología |
El término tormenta de citocinas a menudo se usa indistintamente con CRS pero, a pesar de que tienen un fenotipo clínico similar , sus características son diferentes. Cuando ocurre como resultado de una terapia, los síntomas del SRC pueden demorarse hasta días o semanas después del tratamiento. El SRC de inicio inmediato es una tormenta de citoquinas, [7] aunque los casos graves de SRC también se han denominado tormentas de citoquinas. [2]
Signos y síntomas
Los síntomas incluyen fiebre, fatiga, pérdida de apetito, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas, respiración acelerada, latidos cardíacos rápidos, presión arterial baja, convulsiones, dolor de cabeza, confusión, delirio, alucinaciones, temblores y pérdida de coordinación. [5]
Las pruebas de laboratorio y clínica de vigilancia indican oxígeno baja en la sangre, la presión de pulso ampliado, aumento del gasto cardíaco (temprano), potencialmente disminuida gasto cardíaco (tarde), los altos niveles de compuestos de nitrógeno en la sangre , elevado D-dímero , elevación de las transaminasas , la deficiencia de factor I y sangrado excesivo, nivel de bilirrubina más alto de lo normal . [5] [8]
Causa
El SRC ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos , incluidos los linfocitos B , los linfocitos T , los linfocitos citolíticos naturales , los macrófagos , las células dendríticas y los monocitos, se activan y liberan citocinas inflamatorias , que activan más glóbulos blancos en un ciclo de retroalimentación positiva de la inflamación patógena. [5] Las células inmunes son activadas por células estresadas o infectadas a través de interacciones receptor-ligando. [9]
Esto puede ocurrir cuando el sistema inmunológico está luchando contra los patógenos , ya que las citocinas producidas por las células inmunitarias reclutan más células inmunitarias efectoras, como las células T y los monocitos inflamatorios (que se diferencian en macrófagos ) hacia el sitio de inflamación o infección. Además, las citocinas proinflamatorias que se unen a su receptor afín en las células inmunitarias dan como resultado la activación y estimulación de una mayor producción de citocinas. [10] Este proceso, cuando se desregula, puede poner en peligro la vida debido a la hiperinflamación sistémica, el shock hipotensivo y la insuficiencia multiorgánica. [ cita requerida ]
La transferencia celular adoptiva de células T autólogas modificadas con receptores de antígenos quiméricos (terapia de células CAR-T) también causa SRC. [5] Las muestras de suero de pacientes con CRS asociado a CAR-T tienen niveles elevados de IL-6, IFN-γ, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α / β, MCP-1 ( CCL2), CXCL9 y CXCL10 (IP-10). [11] Los biomarcadores más predictivos 36 h después de la infusión de CRS con CAR-T son fiebre ≥38,9 ° C (102 ° F) y niveles elevados de MCP-1 en suero. [12] Muchas de las citocinas elevadas en el SRC no son producidas por células CAR-T, sino por células mieloides que tienen licencia patógena a través de mecanismos activadores mediados por células T. Por ejemplo, los experimentos de cocultivo in vitro han demostrado que IL-6, MCP-1 y MIP-1 no son producidas por células CAR-T, sino más bien por células de linaje mieloide inflamatorio. [13] Los modelos in vivo han demostrado que NSG (ratones con deficiencia de cadena γ / NOD / SCID) con defectos en los compartimentos de linaje linfocítico y mieloide no desarrollan SRC después de la infusión de células CAR-T. [14]
Además de las terapias adoptivas de células T, pueden ocurrir reacciones severas de CRS o citocinas en una serie de enfermedades infecciosas y no infecciosas, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sepsis , Ébola , influenza aviar , viruela y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). [15]
Aunque el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se elimina suficientemente por la respuesta antiviral de fase aguda temprana en la mayoría de los individuos, algunos progresan a una condición hiperinflamatoria, a menudo con compromiso pulmonar potencialmente mortal. Esta hiperinflamación sistémica da como resultado una infiltración inflamatoria linfocítica y monocítica del pulmón y el corazón, lo que causa SDRA e insuficiencia cardíaca. [16] Los pacientes con COVID-19 fulminante y SDRA tienen biomarcadores séricos clásicos de SRC que incluyen niveles elevados de PCR, LDH, IL-6 y ferritina . [17]
La linfohistiocitosis hemofagocítica y la linfohistiocitosis hemofagocítica relacionada con el virus de Epstein-Barr son causadas por elevaciones extremas de citocinas y pueden considerarse como una forma de síndrome de liberación de citocinas grave. [18]
Medicamentos
El síndrome de reacción de citocinas también puede ser inducido por ciertos medicamentos, como el anticuerpo CD20 rituximab y el tisagenlecleucel de células T CAR CD19 . El fármaco experimental TGN1412 -también conocida como síntomas muy graves causadas Theralizumab cuando se administra a seis participantes en un ensayo de fase I . [2] Un SRC controlado y limitado se desencadena por la terapia de fiebre activa con vacunas bacterianas mixtas (MBV) según Coley ; se utiliza para enfermedades oncológicas y determinadas enfermedades crónicas. [19] El SRC también ha surgido con bioterapéuticos destinados a inhibir o activar el sistema inmunológico a través de receptores en los glóbulos blancos. Muromonab-CD3 , un anticuerpo monoclonal anti- CD3 destinado a inhibir el sistema inmunológico para prevenir el rechazo de los trasplantes de órganos ; alemtuzumab , que es anti- CD52 y se usa para tratar cánceres de sangre, así como esclerosis múltiple y en trasplantes de órganos; y rituximab , que es anti- CD20 y se usa para tratar cánceres de sangre y trastornos autoinmunes, todos causan SRC. [5]
Diagnóstico
El SRC debe distinguirse de los síntomas de la enfermedad en sí y, en el caso de los medicamentos, de otros efectos adversos; por ejemplo, el síndrome de lisis tumoral requiere diferentes intervenciones. A partir de 2015, los diagnósticos diferenciales dependieron del juicio del médico ya que no hubo pruebas objetivas. [5]
Clasificación
El SRC es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y es un efecto adverso de algunos fármacos. [5]
Los Criterios de Terminología Común para las clasificaciones de Eventos Adversos para SRC a partir de la versión 4.03 publicados en 2010 fueron: [5] [20]
Los grados | Toxicidad |
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Grado 1 | Reacción leve, no está indicada la interrupción de la perfusión; intervención no indicada |
Grado 2 | Está indicada la interrupción del tratamiento o de la infusión, pero responde rápidamente al tratamiento sintomático (p. Ej., Antihistamínicos, AINE, narcóticos, líquidos intravenosos); medicamentos profilácticos indicados durante <= 24 horas |
Grado 3 | Prolongada (p. Ej., No responde rápidamente a la medicación sintomática o breve interrupción de la infusión); recurrencia de los síntomas después de la mejoría inicial; hospitalización indicada por secuelas clínicas (p. ej., insuficiencia renal, infiltrados pulmonares) |
Grado 4 | Consecuencias potencialmente mortales; soporte presor o ventilatorio indicado |
Grado 5 | Muerte |
Prevención
El SRC grave causado por algunos medicamentos se puede prevenir mediante el uso de dosis más bajas, la infusión lenta y la administración de antihistamínicos o corticosteroides antes y durante la administración del medicamento. [5]
Se han desarrollado ensayos in vitro para comprender el riesgo de quelos candidatos a fármacos preclínicos puedan causar SRC y guiar la dosificación para los ensayos de fase I, y las agencias reguladoras esperan ver los resultados de tales pruebas enaplicaciones de nuevos fármacos en investigación . [2] [21]
Se puede utilizar un modelo de bucle de Chandler modificado como herramienta preclínica para evaluar las reacciones a la infusión. [22]
Gestión
El tratamiento para el SRC menos grave es de apoyo y aborda los síntomas como fiebre, dolor muscular o fatiga. El RSC moderado requiere oxigenoterapia y administración de líquidos y agentes antihipotensivos para elevar la presión arterial. Para el SRC de moderado a grave, puede ser necesario el uso de agentes inmunosupresores como los corticosteroides, pero se debe usar el juicio para evitar negar el efecto de los medicamentos destinados a activar el sistema inmunológico. [5]
El tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 , fue aprobado por la FDA para el SRC resistente a los esteroides en base a datos de estudios de caso retrospectivos. [5] [6]
Lenzilumab, an anti-GM-CSF monoclonal antibody, may also be effective at managing cytokine release by reducing activation of myeloid cells and decreasing the production of IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1, and IP-10. Additionally, as a soluble cytokine blockade, it will not increase serum levels of GM-CSF (a phenomenon seen with tocilizumab and IL-6).[23]
Although frequently used to treat severe CRS in people with ARDS, corticosteroids and NSAIDs have been evaluated in clinical trials and have shown no effect on lung mechanics, gas exchange, or beneficial outcome in early established ARDS.[15]
Epidemiología
Severe CRS is rare. Minor and moderate CRS are common side effects of immune-modulating antibody therapies and CAR-T therapies.[6]
Investigar
Key therapeutic targets to abrogate hyper-inflammation in CRS are IL-1, IL-6, and GM-CSF. An in vivo model found that GM-CSF knockout CAR-T cells do not induce CRS in mice. However, IL-1 knockout and IL-6 knockout hosts (whose myeloid cells are deficient in IL-1 and IL-6, respectively) were susceptible to CRS after the administration of wild-type CAR-T cells.[14] It is thought this may be because while blockade of IL-1 and IL-6 are myeloid-derived cytokines are thus too far downstream of the inflammatory cascade. Moreover, while tocilizumab (anti-IL-6R monoclonal antibody) may have an anti-inflammatory and antipyretic effect, it has been shown to increase serum levels of IL-6 by saturating the receptor, thus driving the cytokine across the blood brain barrier (BBB) and worsening neurotoxicity.[24] Monoclonal antibody blockade of GM-CSF with lenzilumab has been demonstrated to protect mice from CAR-T associated CRS and neurotoxicity while maintaining anti-leukemic efficacy.[25]
Ver también
- Macrophage activation syndrome
- sHLH
Referencias
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This article incorporates public domain material from the United States Department of Health and Human Services document: "Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version v4.03" (PDF).
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