Una tormenta de citocinas , también llamado hipercitoquinemia , es una reacción fisiológica en seres humanos y otros animales en los que el sistema inmune innato causa una liberación incontrolada y excesiva de pro-inflamatorias moléculas de señalización llamados citoquinas . Normalmente, las citocinas son parte de la respuesta inmune del cuerpo a las infecciones, pero su liberación repentina en grandes cantidades puede causar falla orgánica multisistémica y muerte. [1] Las tormentas de citocinas pueden ser causadas por una serie de etiologías infecciosas y no infecciosas, especialmente infecciones respiratorias virales como la influenza H1N1 , la influenza H5N1 , el SARS-CoV-1 ,[2] [3] y SARS-CoV-2 (agente COVID-19 ), Influenza B, Virus de la parainfluenza. Otros agentes causales incluyen el virus de Epstein-Barr , el citomegalovirus , el estreptococo del grupo A y afecciones no infecciosas como la enfermedad de injerto contra huésped . [4] Los virus pueden invadir las células epiteliales pulmonares y los macrófagos alveolares para producir ácido nucleico viral, que estimula a las células infectadas a liberar citocinas y quimiocinas, activando macrófagos, células dendríticas y otros. [5]
Tormenta de citocinas | |
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Otros nombres | hipercitocinemia |
Especialidad | Inmunología |
El síndrome de tormenta de citocinas es un conjunto diverso de condiciones que pueden resultar en una tormenta de citocinas. Los síndromes de tormenta de citocinas incluyen linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, linfohistiocitosis hemofagocítica asociada al virus de Epstein-Barr, artritis idiopática juvenil sistémica o no sistémica , síndrome de activación de macrófagos asociados , síndrome de activación de macrófagos NLRC4, síndrome de liberación de citocinas y sepsis . [6]
Tormentas de citocinas versus síndrome de liberación de citocinas
El término "tormenta de citocinas" a menudo se usa de manera indistinta con el síndrome de liberación de citocinas (SRC), pero es más precisamente un síndrome diferenciable que puede representar un episodio severo de síndrome de liberación de citocinas o un componente de otra enfermedad, como el síndrome de activación de macrófagos . Cuando ocurre como resultado de una terapia, los síntomas del SRC pueden demorarse hasta días o semanas después del tratamiento. El SRC de inicio inmediato ( fulminante ) parece ser una tormenta de citocinas. [7]
Investigar
La nicotinamida (una forma de vitamina B 3 ) es un potente inhibidor de las citocinas proinflamatorias. [8] [9]
El magnesio disminuye la producción de citocinas inflamatorias mediante la modulación del sistema inmunológico. [10] [11]
Historia
La primera referencia al término tormenta de citocinas en la literatura médica publicada parece ser la de James Ferrara en 1993 durante una discusión sobre la enfermedad del injerto contra el huésped ; una afección en la que el papel de la liberación de citocinas excesiva y autoperpetuante ya se había debatido durante muchos años. [12] [13] [14] El término apareció a continuación en una discusión sobre pancreatitis en 2002, y en 2003 se utilizó por primera vez en referencia a una reacción a una infección. [12]
Se cree que las tormentas de citocinas fueron responsables del número desproporcionado de muertes de adultos jóvenes sanos durante la pandemia de influenza de 1918 , que mató a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo. En este caso, un sistema inmunológico saludable puede haber sido una desventaja en lugar de un activo. [15] Los resultados preliminares de la investigación de Taiwán también indicaron que esto es la razón probable de muchas muertes durante la epidemia de SARS en 2003. [16] Las muertes humanas por la gripe aviar H5N1 generalmente también involucran tormentas de citocinas. [17] La tormenta de citocinas también se ha relacionado con el síndrome pulmonar por hantavirus . [18]
En 2006, un estudio en el Northwick Park Hospital en Inglaterra resultó en que los 6 voluntarios que recibieron el medicamento theralizumab se enfermaron críticamente, con falla orgánica múltiple, fiebre alta y una respuesta inflamatoria sistémica . [19] [20] Parexel , una empresa que realiza ensayos para empresas farmacéuticas, afirmó que el theralizumab podría causar una tormenta de citocinas, la peligrosa reacción que experimentaron los hombres. [21]
Relación con COVID-19
Durante la pandemia de COVID-19 , algunos médicos atribuyeron muchas muertes a las tormentas de citocinas. [22] [23] Una tormenta de citocinas puede causar los síntomas graves del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que tiene una alta tasa de mortalidad en los pacientes con COVID-19. [24] El SARS-CoV-2 activa el sistema inmunológico y produce la liberación de una gran cantidad de citocinas, incluida la IL-6, que pueden aumentar la permeabilidad vascular y provocar una migración de líquido y células sanguíneas hacia los alvéolos que provocan los síntomas consiguientes. como disnea e insuficiencia respiratoria. [25] La mayor mortalidad se ha relacionado con los efectos del agravamiento del SDRA y el daño tisular que puede resultar en insuficiencia orgánica y / o muerte. [26]
Se demostró que el SDRA es la causa de mortalidad en el 70% de las muertes por COVID-19. [27] Un análisis de los niveles plasmáticos de citocinas mostró que en casos de infección grave por SARS-CoV-2, los niveles de muchas interleucinas y citocinas están muy elevados, lo que indica evidencia de una tormenta de citocinas. [26] Además, el examen post mortem de pacientes con COVID-19 ha mostrado una gran acumulación de células inflamatorias en los tejidos pulmonares, incluidos macrófagos y células T colaboradoras. [28]
El reconocimiento temprano de una tormenta de citocinas en pacientes con COVID-19 es crucial para garantizar el mejor resultado para la recuperación, lo que permite el tratamiento con una variedad de agentes biológicos que se dirigen a las citocinas para reducir sus niveles. Debido al aumento de los niveles de citocinas e interferones en pacientes con COVID-19 grave, ambos se han investigado como posibles objetivos para la terapia del SARS-CoV-2. Un estudio en animales encontró que los ratones que producían una respuesta temprana de interferón fuerte al SARS-CoV-2 probablemente sobrevivieran, pero en otros casos la enfermedad progresó a un sistema inmunológico hiperactivo altamente mórbido. [29] [30] La alta tasa de mortalidad de COVID-19 en poblaciones mayores se ha atribuido al impacto de la edad en las respuestas al interferón.
Se ha demostrado que el uso a corto plazo de dexametasona, un corticosteroide sintético, reduce la gravedad de la inflamación y el daño pulmonar inducidos por una tormenta de citocinas al inhibir la tormenta de citocinas grave o la fase hiperinflamatoria en pacientes con COVID-19. [31]
Los ensayos clínicos continúan identificando las causas de las tormentas de citocinas en los casos de COVID-19. [32] [33] Una de esas causas es la respuesta retardada al interferón de tipo I que conduce a la acumulación de monocitos patógenos . La viremia alta también se asocia con una respuesta a los interferones de tipo I exacerbada y un peor pronóstico . [34] La diabetes , la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares son factores de riesgo de las tormentas de citocinas en los pacientes con COVID-19. [35]
Referencias
- ^ Farsalinos, Konstantinos; Barbouni, Anastasia; Niaura, Raymond (2020). "Revisión sistemática de la prevalencia del tabaquismo actual entre pacientes hospitalizados con COVID-19 en China: ¿Podría la nicotina ser una opción terapéutica?" . Medicina Interna y Urgencias . 15 (5): 845–852. doi : 10.1007 / s11739-020-02355-7 . PMC 7210099 . PMID 32385628 .
- ^ Wong, Jonathan P .; Viswanathan, Satya; Wang, Ming; Sun, Lun-Quan; Clark, Graeme C .; D'Elia, Riccardo V. (febrero de 2017). "Desarrollos actuales y futuros en el tratamiento de la hipercitocinemia inducida por virus" . Futura química medicinal . 9 (2): 169-178. doi : 10.4155 / fmc-2016-0181 . ISSN 1756-8927 . PMC 7079716 . PMID 28128003 .
- ^ Liu, Qiang; Zhou, Yuan-hong; Yang, Zhan-qiu (enero de 2016). "La tormenta de citocinas de la influenza severa y el desarrollo de la terapia inmunomoduladora" . Inmunología celular y molecular . 13 (1): 3–10. doi : 10.1038 / cmi.2015.74 . PMC 4711683 . PMID 26189369 .
- ^ Tisoncik, Jennifer R .; Korth, Marcus J .; Simmons, Cameron P .; Farrar, Jeremy; Martin, Thomas R .; Katze, Michael G. (2012). "En el ojo de la tormenta de citocinas" . Revisiones de Microbiología y Biología Molecular . 76 (1): 16–32. doi : 10.1128 / MMBR.05015-11 . ISSN 1092-2172 . PMC 3294426 . PMID 22390970 .
- ^ Song, Peipei; Li, Wei; Xie, Jianqin; Hou, Yanlong; Tú, Chongge (octubre de 2020). "Tormenta de citocinas inducida por SARS-CoV-2" . Clinica Chimica Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 509 : 280-287. doi : 10.1016 / j.cca.2020.06.017 . ISSN 0009-8981 . PMC 7283076 . PMID 32531256 .
- ^ Behrens, Edward M .; Koretzky, Gary A. (2017). "Revisión: síndrome de tormenta de citocinas: mirando hacia la era de la medicina de precisión" . Artritis y Reumatología . 69 (6): 1135-1143. doi : 10.1002 / art.40071 . ISSN 2326-5205 . PMID 28217930 .
- ^ Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA (marzo de 2018). "Clasificación del síndrome de liberación de citocinas asociado con la terapia de células T con CAR tisagenlecleucel" . Revista de Hematología y Oncología . 11 (1): 35. doi : 10.1186 / s13045-018-0571-y . PMC 5833070 . PMID 29499750 .
- ^ Ungerstedt JS, Blömback M, Söderström T (2003). "La nicotinamida es un potente inhibidor de citocinas proinflamatorias" . Clin Exp Immunol . 131 (1): 48–52. doi : 10.1046 / j.1365-2249.2003.02031.x . PMC 1808598 . PMID 12519385 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Yanez M, Jhanji M, Murphy K, Gower RM, Sajish M, Jabbarzadeh E (2019). "La nicotinamida aumenta las propiedades antiinflamatorias del resveratrol mediante la activación de PARP1" . Sci Rep . 9 (1): 10219. Bibcode : 2019NatSR ... 910219Y . doi : 10.1038 / s41598-019-46678-8 . PMC 6629694 . PMID 31308445 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Sugimoto J, Romani AM, Valentin-Torres AM, Luciano AA, Ramirez Kitchen CM, Funderburg N; et al. (2012). "El magnesio disminuye la producción de citocinas inflamatorias: un nuevo mecanismo inmunomodulador innato" . J Immunol . 188 (12): 6338–46. doi : 10.4049 / jimmunol.1101765 . PMC 3884513 . PMID 22611240 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Nielsen FH (2018). "Deficiencia de magnesio y aumento de la inflamación: perspectivas actuales" . J Inflamm Res . 11 : 25–34. doi : 10.2147 / JIR.S136742 . PMC 5783146 . PMID 29403302 .
- ^ a b Clark, Ian A (junio de 2007). "El advenimiento de la tormenta de citocinas". Inmunología y biología celular . 85 (4): 271-273. doi : 10.1038 / sj.icb.7100062 . PMID 17551531 . S2CID 40463322 .
- ^ Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG (febrero de 1993). "Tormenta de citocinas de la enfermedad de injerto contra huésped: un papel efector crítico para la interleucina-1". Procedimientos de trasplante . 25 (1 Pt 2): 1216–7. PMID 8442093 .
- ^ Abhyankar, Sunil; Gilliland, D. Gary; Ferrara, James LM (1993). "La interleucina-1 es una molécula efectora crítica durante la desregulación de citocinas en la enfermedad de injerto contra huésped a antígenos menores de histocompatibilidad1". Trasplante . 56 (6): 1518-1522. doi : 10.1097 / 00007890-199312000-00045 . ISSN 0041-1337 . PMID 8279027 .
- ^ Osterholm MT (mayo de 2005). "Preparándose para la próxima pandemia". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 352 (18): 1839–42. CiteSeerX 10.1.1.608.6200 . doi : 10.1056 / NEJMp058068 . PMID 15872196 .
- ^ Huang KJ, Su IJ, Theron M, Wu YC, Lai SK, Liu CC, Lei HY (febrero de 2005). "Una tormenta de citocinas relacionadas con el interferón gamma en pacientes con SARS" . Revista de Virología Médica . 75 (2): 185–94. doi : 10.1002 / jmv.20255 . PMC 7166886 . PMID 15602737 .
- ^ Haque A, Hober D, Kasper LH (octubre de 2007). "Enfrentando una posible pandemia de influenza A (H5N1) con mejores vacunas" . Enfermedades infecciosas emergentes . 13 (10): 1512–8. doi : 10.3201 / eid1310.061262 . PMC 2851514 . PMID 18258000 .
- ^ Mori M, Rothman AL, Kurane I, Montoya JM, Nolte KB, Norman JE, et al. (Febrero de 1999). "Altos niveles de células productoras de citocinas en los tejidos pulmonares de pacientes con síndrome pulmonar por hantavirus fatal" . La Revista de Enfermedades Infecciosas . 179 (2): 295-302. doi : 10.1086 / 314597 . PMID 9878011 .
- ^ The Lancet Oncology (febrero de 2007). "Alto riesgo, alto riesgo". La lanceta. Oncología . 8 (2): 85. doi : 10.1016 / S1470-2045 (07) 70004-9 . PMID 17267317 .
- ^ Yiu, Hao Hong; Graham, Andrea L .; Stengel, Robert F. (1 de octubre de 2012). "Dinámica de una tormenta de citocinas" . PLOS ONE . 7 (10): e45027. Código bibliográfico : 2012PLoSO ... 745027Y . doi : 10.1371 / journal.pone.0045027 . PMC 3462188 . PMID 23049677 .
- ^ Coghlan A (14 de agosto de 2006). "Se profundiza el misterio sobre la debacle del ensayo de drogas" . Salud . Nuevo científico . Consultado el 29 de abril de 2009 .
- ^ Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ (marzo de 2020). "COVID-19: considere los síndromes de tormentas de citocinas y la inmunosupresión" . Lancet . 395 (10229): 1033–1034. doi : 10.1016 / S0140-6736 (20) 30628-0 . PMC 7270045 . PMID 32192578 .
- ^ Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J (marzo de 2020). "Predictores clínicos de mortalidad por COVID-19 basados en un análisis de datos de 150 pacientes de Wuhan, China" . Medicina de cuidados intensivos . 46 (5): 846–848. doi : 10.1007 / s00134-020-05991-x . PMC 7080116 . PMID 32125452 .
- ^ Hojyo S, Uchida M, Tanaka K, Hasebe R, Tanaka Y, Murakami M, Hirano T (octubre de 2020). "Cómo covid-19 induce la tormenta de citocinas con alta mortalidad" . Inflamación y regeneración . 40 (37): 37. doi : 10.1186 / s41232-020-00146-3 . PMC 7527296 . PMID 33014208 .
- ^ Farsalinos, Konstantinos; Barbouni, Anastasia; Niaura, Raymond (9 de mayo de 2020). "Revisión sistemática de la prevalencia del tabaquismo actual entre pacientes hospitalizados con COVID-19 en China: ¿podría la nicotina ser una opción terapéutica?" . Medicina Interna y Urgencias . 15 (5): 845–852. doi : 10.1007 / s11739-020-02355-7 . ISSN 1828-0447 . PMC 7210099 . PMID 32385628 .
- ^ a b Ragad, Dina (16 de junio de 2020). "La Tormenta de Citoquinas COVID-19; Lo que sabemos hasta ahora" . Parte delantera. Immunol . 11 : 1446. doi : 10.3389 / fimmu.2020.01446 . PMC 7308649 . PMID 32612617 .
- ^ Hojyo, Shintaro; Uchida, Mona; Tanaka, Kumiko; Hasebe, Rie; Tanaka, Yuki; Murakami, Masaaki; Hirano, Toshio (1 de octubre de 2020). "Cómo COVID-19 induce la tormenta de citocinas con alta mortalidad" . Inflamación y regeneración . 40 : 37. doi : 10.1186 / s41232-020-00146-3 . ISSN 1880-9693 . PMC 7527296 . PMID 33014208 .
- ^ Tang, Yujun; Liu, Jiajia; Zhang, Dingyi; Xu, Zhenghao; Ji, Jinjun; Wen, Chengping (10 de julio de 2020). "Tormenta de citocinas en COVID-19: la evidencia actual y las estrategias de tratamiento" . Fronteras en inmunología . 11 : 1708. doi : 10.3389 / fimmu.2020.01708 . ISSN 1664-3224 . PMC 7365923 . PMID 32754163 .
- ^ Velásquez-Manoff, Moises (11 de agosto de 2020). "Cómo Covid envía algunos cuerpos a la guerra con ellos mismos" . The New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 28 de diciembre de 2020 .
- ^ Sharun, Khan; Tiwari, Ruchi; Dhama, Jaideep; Dhama, Kuldeep (octubre de 2020). "Dexametasona para combatir la tormenta de citocinas en COVID-19: Ensayos clínicos y evidencia preliminar" . Revista Internacional de Cirugía . 82 : 179-181. doi : 10.1016 / j.ijsu.2020.08.038 . PMC 7472975 . PMID 32896649 .
- ^ Hermine, Olivier; Mariette, Xavier; Tharaux, Pierre-Louis; Resche-Rigon, Matthieu; Porcher, Raphaël; Ravaud, Philippe; Grupo Colaborativo CORIMUNO-19 (20 de octubre de 2020). "Efecto de tocilizumab frente a la atención habitual en adultos hospitalizados con COVID-19 y neumonía moderada o grave: un ensayo clínico aleatorizado" . Medicina Interna JAMA . 181 (1): 32–40. doi : 10.1001 / jamainternmed.2020.6820 . PMC 7577198 . PMID 33080017 .
- ^ Gupta, Shruti; Wang, Wei; Hayek, Salim S .; Chan, Lili; Mathews, Kusum S .; Melamed, Michal L .; Brenner, Samantha K .; Leonberg-Yoo, Amanda; Schenck, Edward J .; Radbel, Jared; Reiser, Jochen; Bansal, Anip; Srivastava, Anand; Zhou, Yan; Finkel, Diana; Green, Adam; Mallappallil, Mary; Faugno, Anthony J .; Zhang, Jingjing; Vélez, Juan Carlos Q .; Shaefi, Shahzad; Parikh, Chirag R .; Charytan, David M .; Athavale, Ambarish M .; Friedman, Allon N .; Redfern, Roberta E .; Corto, Samuel AP; Correa, Simón; Pokharel, Kapil K .; Admon, Andrew J .; Donnelly, John P .; Gershengorn, Hayley B .; Douin, David J .; Semler, Matthew W .; Hernán, Miguel A .; Leaf, David E .; Investigadores STOP-COVID (20 de octubre de 2020). "Asociación entre el tratamiento temprano con tocilizumab y la mortalidad en pacientes críticamente enfermos con COVID-19" . Medicina Interna JAMA . 181 (1): 41–51. doi : 10.1001 / jamainternmed.2020.6252 . PMC 757720 . PMID 33080002 .
- ^ Sa Ribero, Margarida; Jouvenet, Nolwenn; Dreux, Marlène; Nisole, Sébastien (29 de julio de 2020). "Interacción entre el SARS-CoV-2 y la respuesta al interferón tipo I" . PLOS Patógenos . 16 (7): e1008737. doi : 10.1371 / journal.ppat.1008737 . ISSN 1553-7366 . PMC 7390284 . PMID 32726355 .
- ^ Mangalmurti, Nilam; Hunter, Christopher A. (14 de julio de 2020). "Tormentas de citocinas: comprensión de COVID-19" . La inmunidad . 53 (1): 19-25. doi : 10.1016 / j.immuni.2020.06.017 . PMC 7321048 . PMID 32610079 : a través de ScienceDirect.