La terapia de reemplazo mitocondrial ( MRT ), a veces llamada donación mitocondrial , es el reemplazo de mitocondrias en una o más células para prevenir o mejorar la enfermedad. El MRT se originó como una forma especial de fertilización in vitro en la que parte o todo el ADN mitocondrial (ADNmt) del futuro bebé proviene de un tercero. Esta técnica se utiliza en los casos en que las madres portan genes de enfermedades mitocondriales . La terapia está aprobada para su uso en el Reino Unido. [1] [2] Una segunda aplicación es utilizar autólogosmitocondrias para reemplazar las mitocondrias en el tejido dañado para restaurar el tejido a un estado funcional. Esto se ha utilizado en la investigación clínica en los Estados Unidos para tratar a los recién nacidos con problemas cardíacos. [3]
Terapia de reemplazo mitocondrial | |
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Otros nombres | Donación mitocondrial |
Malla | D000069321 |
Usos médicos
Fertilización in vitro
La terapia de reemplazo mitocondrial se ha utilizado para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales de madre a hijo; solo se puede realizar en clínicas autorizadas por la Autoridad de Fertilización y Embriología Humana (HFEA) del Reino Unido , solo para personas aprobadas individualmente por la HFEA, para quienes es poco probable que el diagnóstico genético preimplantacional sea útil, y solo con el consentimiento informado de los riesgos y beneficios no se entienden bien. [4]
Las mutaciones relevantes se encuentran en aproximadamente el 0,5% de la población y la enfermedad afecta a aproximadamente una de cada 5000 personas (0,02%); el porcentaje de personas afectadas es mucho menor porque las células contienen muchas mitocondrias, de las cuales solo algunas portan mutaciones, y el número de mutaciones las mitocondrias necesitan alcanzar un umbral para afectar a toda la célula, y muchas células deben verse afectadas para que la persona muestre la enfermedad. [2]
Se estima que el número promedio de nacimientos por año entre las mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del mtDNA es de aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . [5]
Antes del desarrollo del MRT, y en lugares donde no es legal o factible, las opciones reproductivas para las mujeres que están en riesgo de transmitir la enfermedad del mtDNA y que quieren prevenir la transmisión eran el uso de un óvulo de otra mujer, la adopción o la falta de hijos. [1] : 45
Función del tejido
Las mitocondrias autólogas extraídas de tejido sano y suministradas al tejido dañado se han utilizado para tratar a los recién nacidos con problemas cardíacos. Las alternativas al enfoque incluyen el uso de un oxigenador de membrana extracorpórea (ECMO) o un trasplante de tejido / órgano. [3]
Técnicas
La fertilización in vitro implica extraer óvulos de una mujer, eliminar esperma de un hombre, fertilizar el óvulo con el esperma, permitir que el óvulo fertilizado forme un blastocisto y luego implantar el blastocisto. MRT implica un óvulo adicional de una tercera persona y la manipulación tanto del óvulo receptor como del óvulo donante.
A partir de 2016 había tres técnicas de MRT: transferencia del huso materno (MST), transferencia pronuclear (PNT) y, más recientemente, a esa fecha, transferencia de cuerpo polar (PBT). La técnica original, en la que el citoplasma tomado de un óvulo donante y que contiene mitocondrias, simplemente se inyecta en el óvulo receptor, ya no se usa. [1] : 46–47
En la transferencia del huso materno, se extrae un ovocito del receptor y, cuando se encuentra en la etapa de metafase II de la división celular, se elimina el complejo huso-cromosoma; parte del citoplasma viene con él, por lo que es probable que se incluyan algunas mitocondrias. El complejo huso-cromosoma se inserta en un ovocito donante del que ya se ha extraído el núcleo. Este óvulo se fertiliza con esperma y se deja que forme un blastocisto, que luego se puede investigar con un diagnóstico genético previo al implante para detectar mutaciones mitocondriales, antes de ser implantado en el útero del receptor. [1] : 47–48
En la transferencia pronuclear, se extrae un ovocito del receptor y se fertiliza con esperma. El ovocito donante se fertiliza con esperma de la misma persona. Los pronúcleos masculino y femenino se extraen de cada óvulo fertilizado antes de su fusión, y los pronúcleos del óvulo fertilizado del receptor se insertan en el óvulo fertilizado del donante. Al igual que con MST, se puede transferir una pequeña cantidad de citoplasma del óvulo receptor y, al igual que con MST, se permite que el óvulo fertilizado forme un blastocisto, que luego se puede investigar con un diagnóstico genético preimplantacional para detectar mutaciones mitocondriales, antes de ser implantado en el útero de la receptora. [1] : 50
En la transferencia de cuerpos polares, se utiliza un cuerpo polar (una célula pequeña con muy poco citoplasma que se crea cuando un óvulo se divide) del receptor en su totalidad, en lugar de utilizar material nuclear extraído del óvulo normal del receptor; esto se puede utilizar en MST o PNT. Esta técnica se publicó por primera vez en 2014 y hasta 2015 no se había replicado de manera consistente, pero se considera prometedora ya que hay una posibilidad muy reducida de transmitir mitocondrias del receptor porque los cuerpos polares contienen muy pocas mitocondrias y no implica la extracción de material. del huevo del destinatario. [6]
Transferencia citoplásmica
La transferencia citoplásmica se desarrolló originalmente en la década de 1980 en el curso de una investigación básica realizada con ratones para estudiar el papel que desempeñaban partes de la célula fuera del núcleo en el desarrollo embrionario. [2] En esta técnica, el citoplasma , que incluye proteínas, ARN mensajero (ARNm), mitocondrias y otros orgánulos, se toma de un óvulo donante y se inyecta en el óvulo receptor, lo que da como resultado una mezcla de material genético mitocondrial. [2] Esta técnica comenzó a usarse a fines de la década de 1990 para "estimular" los óvulos de mujeres mayores que querían concebir pero que estaban teniendo problemas y dieron lugar al nacimiento de unos 30 bebés. [2] Se planteó la preocupación de que la mezcla de material genético y proteínas podría causar problemas con respecto a choques epigenéticos , o diferencias en la capacidad de los materiales del receptor y del donante para efectuar el proceso de desarrollo, o debido a la inyección del material del donante. [2] Después de que se descubrió que tres niños nacidos mediante la técnica tenían trastornos del desarrollo (2 casos de síndrome de Turner y un caso de trastorno generalizado del desarrollo (un trastorno del espectro autista), la FDA prohibió el procedimiento hasta que un ensayo clínico pudiera demostrar su seguridad. [2] En 2015 ese estudio no se había realizado, mientras que el procedimiento estaba en uso en otros países. [2]
Un enfoque relacionado utiliza mitocondrias autólogas extraídas de tejido sano para reemplazar las mitocondrias en el tejido dañado. Las técnicas de transferencia incluyen la inyección directa en el tejido dañado y la inyección en los vasos que suministran sangre al tejido. [3]
Riesgos
La fertilización in vivo a través de MRT implica la detección genética previa a la implantación de la madre, el diagnóstico genético previo a la implantación después de la fertilización del óvulo y la fertilización in vitro . Tiene todos los riesgos de esos procedimientos. [1] : 60
Además, ambos procedimientos utilizados en MRT conllevan sus propios riesgos. En un nivel, los procedimientos interrumpen físicamente dos ovocitos, extraen material genético nuclear del óvulo receptor o del óvulo fertilizado e insertan el material genético nuclear en el óvulo no fertilizado o fertilizado de la donante; las manipulaciones para ambos procedimientos pueden causar diversas formas de daño que no se entendían bien en 2016. [7] : 23
Las mitocondrias maternas se transferirán al óvulo de la donante; A partir de 2016 se estimó que utilizando técnicas actuales en el Reino Unido, las mitocondrias maternas comprenderán solo alrededor del 2% o menos de las mitocondrias en el óvulo resultante, un nivel que fue considerado seguro por la HFEA y dentro de los límites de variación mitocondrial que la mayoría de las personas tengo. [7] : 23-24
Debido a que los procedimientos de MRT implican acciones en momentos precisos durante el desarrollo y la fertilización del óvulo, e implican la manipulación de los óvulos, existe el riesgo de que los óvulos maduren de forma anormal o de que la fertilización ocurra de manera anormal; A partir de 2016, la HFEA consideró que las técnicas de laboratorio en el Reino Unido se habían desarrollado lo suficientemente bien como para gestionar estos riesgos y proceder con cautela al hacer que el MRT esté disponible. [7] : 33–34
Debido a que las mitocondrias en el óvulo final provendrán de un tercero, diferente de las dos partes cuyo ADN está en el núcleo, y debido a que el ADN nuclear codifica los genes que producen algunas de las proteínas y el ARNm que usan las mitocondrias, existe un riesgo teórico de interacciones adversas "mito-nucleares". Si bien este riesgo teórico podría posiblemente manejarse intentando hacer coincidir el haplotipo del donante y el receptor, en 2016 no había evidencia de que fuera un riesgo real. [7] : 34–37
Finalmente, existe el riesgo de modificación epigenética del ADN en el núcleo y las mitocondrias, causada por el procedimiento en sí o por interacciones mito-nucleares. A partir de 2016, estos riesgos parecían ser mínimos, pero se estaban controlando mediante un estudio a largo plazo de los niños nacidos del procedimiento. [7] : 38
Historia
En los Estados Unidos, en 1996, el embriólogo Jacques Cohen y otros en el Instituto de Medicina y Ciencia Reproductiva , Centro Médico Saint Barnabas en Livingston, Nueva Jersey, utilizaron por primera vez la transferencia citoplasmática en un procedimiento de reproducción asistida humana . [8] En 1997 nació el primer bebé con este procedimiento (Emma Ott). En 2001, Cohen y otros informaron que 10 bebés solteros, gemelos y un cuatrillizo en su clínica de Nueva Jersey y otros seis niños en Israel habían nacido usando su técnica. Utilizando modificaciones de su procedimiento, había nacido un bebé en la Escuela de Medicina de Eastern Virginia y cinco niños en la Clínica de Infertilidad del Hospital de Mujeres Lee en Taichung, Taiwán . [9] gemelos en Nápoles, Italia [10] y gemelos en India. [11] En total, en 2016, se informó que de 30 a 50 niños en todo el mundo habían nacido mediante transferencia citoplásmica. [12]
En 2002, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) solicitó a una reunión del Comité Asesor de Modificadores de Respuesta Biológica que asesorara sobre la técnica de transferencia citoplasmática para tratar la infertilidad. Este comité consideró que existían riesgos en el momento de la transferencia involuntaria de cromosomas y una mayor supervivencia de embriones anormales. [12] La FDA informó a las clínicas que consideraban la técnica de transferencia citoplásmica como un nuevo tratamiento y, como tal, requeriría una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND). La clínica de Cohen inició la aplicación pre-IND pero luego la clínica se volvió privada, los fondos para la aplicación se agotaron, la aplicación fue abandonada, el equipo de investigación se disolvió, [13] y el procedimiento de transferencia citoplasmática cayó en desgracia. [14] En 2016, 12 (de los 13) padres de niños nacidos mediante transferencia citoplasmática en el Centro Saint Barnabas participaron en una investigación de seguimiento limitada a través de un cuestionario en línea. Los niños cuyas edades entonces eran de 13 a 18 años no informaron problemas importantes. [15]
En 2009, un equipo de Japón publicó estudios sobre la donación de mitocondrias. [16] En el mismo año, un equipo dirigido por científicos de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon publicó los resultados de la donación de mitocondrias en monos; ese equipo publicó un informe actualizado sobre la salud de los monos nacidos con la técnica, así como el trabajo adicional que había realizado en embriones humanos. [17]
Ensayos en humanos con ovocitos en 2010 por Craven, et al. tuvieron éxito en la reducción de la transmisión de ADNmt mutado. Los resultados del estudio encontraron que el remanente medio de transferencia de ADN (tDNA) se mantuvo por debajo del 2% en todos los embriones experimentales. Esto fue cierto para los métodos de transferencia MI-SCC y PN de MTR. Esta investigación no se extendió más allá de la etapa de blastocisto debido a preocupaciones éticas, pero aún existen preocupaciones sobre si los resultados obtenidos de la etapa de blastocisto son representaciones viables de embriones completos. Debido a estas especulaciones y para promover la viabilidad de la MTR como una técnica segura y eficaz, es necesario iniciar más investigaciones y ensayos clínicos para probar la eficacia de la MTR a largo plazo en pacientes humanos. [18]
En el Reino Unido, siguiendo los experimentos con animales y las recomendaciones de un comité de expertos encargado por el gobierno, [19] se aprobaron las Regulaciones de Fertilización Humana y Embriología (Fines de Investigación) en 2001 que regulan y permiten la investigación en embriones humanos. En 2004, la Universidad de Newcastle solicitó una licencia para desarrollar la transferencia pronuclear para evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales, [20] y se le concedió la licencia en 2005. A raíz de la investigación adicional por Newcastle y el Wellcome Trust , [21] [22] científica revisión, [23] consultas públicas y debate, el gobierno del Reino Unido recomendó que se legalizara la donación mitocondrial en 2013. [24] En 2015, el parlamento aprobó el Reglamento de Fertilización Humana y Embriología (Donación Mitocondrial), que entró en vigor el 29 de octubre de 2015, legalizar la donación de mitocondrias humanas en el Reino Unido. La Autoridad de Fertilización y Embriología Humana (HFEA) fue autorizada para autorizar y regular los centros médicos que deseaban utilizar la donación de mitocondrias humanas. [25] [26] En febrero de 2016, la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. Emitió un informe que describe las tecnologías actuales y los problemas éticos circundantes. [1]
El Comité de Seguridad de la HFEA emitió su cuarto informe en noviembre de 2016 recomendando procedimientos bajo los cuales la HFEA debería autorizar MRT, [7] la HFEA emitió sus regulaciones en diciembre de 2016 [26] [4] y otorgó su primera licencia (a Newcastle Fertility Center ; Newcastle upon Tyne Hospital NHS Foundation Trust dirigido por la Dra. Jane Stewart como persona responsable de la HFEA) en marzo de 2017. [27] Entre agosto de 2017 y enero de 2019, la HFEA recibió 15 solicitudes de mujeres para someterse a una MRT, de las cuales 14 fueron concedidas. [28] [29] A partir de 2020, si los niños han nacido de estos procedimientos, los detalles no se han publicado debido a los deseos de los padres. [30]
Douglass Turnbull , la fuerza impulsora detrás de la investigación mitocondrial en la Universidad de Newcastle, recibió el título de caballero en 2016. [31] [32]
En 2016, John Zhang y un equipo mixto de científicos de México y Nueva York utilizaron la técnica de transferencia de huso para ayudar a una mujer jordana a dar a luz a un bebé. La madre tenía la enfermedad de Leigh y ya había tenido cuatro abortos espontáneos y dos hijos que habían muerto a causa de la enfermedad. [33] Valery Zukin, director de la clínica Nadiya en Kiev , Ucrania, informó en junio de 2018 que los médicos habían utilizado el método de transferencia pronuclear de MRT para ayudar a cuatro mujeres a dar a luz (tres niños y una niña), tres mujeres a quedar embarazadas. (uno de Suecia) y tuvo 14 intentos fallidos. [34] En enero de 2019 se informó que siete bebés habían nacido con MRT. [35] Los médicos habían obtenido primero la aprobación de un comité ético y una junta de revisión de la Asociación Ucraniana de Medicina Reproductiva [36] [37] y la Academia Médica de Postgrado de Ucrania, bajo los auspicios del Ministerio de Salud de Ucrania , [34] pero no había ninguna ley en Ucrania contra MRT. Uno de los primeros hijos, un niño, nació de la mujer de 34 años en enero de 2017 y los resultados de las pruebas genéticas se informaron como normales. [38] [39] En agosto y octubre de 2017, la HFEA británica autorizó MRT para dos mujeres que tenían una mutación genética en la miticondria que causa epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares . [40] En enero de 2019, Embryotools, Barcelona, España anunció que una mujer griega de 32 años había quedado embarazada utilizando la técnica de transferencia de huso. MRT no era legal en España, por lo que habían realizado el juicio en Grecia, donde no existía ninguna ley contra MRT. Fueron ayudados por el Instituto de la Vida en Atenas, Grecia y habían obtenido la aprobación de la Autoridad Nacional Griega de Reproducción Asistida. La mujer griega embarazada ya había tenido cuatro ciclos de FIV fallidos y dos veces cirugía por endometriosis . [41]
En agosto de 2017, en una carta a dos clínicas, incluida la de Zhang, la FDA advirtió que la técnica no debería comercializarse en EE . UU. [42]
En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado del Senado australiano recomendó un paso hacia la legalización del MRT y en julio de 2018 el Senado australiano lo aprobó. [43] La investigación y las aplicaciones clínicas de MRT fueron supervisadas por leyes promulgadas por los gobiernos federal y estatal. Las leyes estatales eran, en su mayor parte, compatibles con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de MRT en la clínica y, excepto en Australia Occidental, se permitía la investigación de una gama limitada de MRT hasta el día 14 del desarrollo del embrión, sujeto a la concesión de una licencia. En 2010, el Excmo. Mark Butler MP, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había designado un comité independiente para revisar las dos leyes relevantes: la Ley de Prohibición de la Clonación Humana para la Reproducción de 2002 y la Ley de Investigación en Embriones Humanos de 2002 . El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación existente se mantuviera sin cambios. [44] El Consejo Nacional Australiano de Investigaciones Médicas y de Salud publicó dos informes sobre la legalización del MRT en junio de 2020. [45] [46]
Singapur también estaba considerando la posibilidad de permitir el MRT en 2018. [47]
En 2018, los investigadores anunciaron el uso de MRT para restaurar la función del tejido cardíaco en recién nacidos con problemas cardíacos. Las células cardíacas dañadas absorbieron mitocondrias extraídas de tejido sano y volvieron a su actividad útil. [3]
sociedad y Cultura
Regulación
En febrero de 2016, Estados Unidos no tenía regulaciones que regulen la donación de mitocondrias y el Congreso prohibió a la FDA evaluar cualquier solicitud que implique la implantación de embriones modificados en una mujer. [48]
El Reino Unido se convirtió en el primer país en legalizar el procedimiento; el director médico del Reino Unido recomendó que se legalizara en 2013; [24] el parlamento aprobó las Regulaciones sobre Fertilización Humana y Embriología (Donación Mitocondrial) en 2015, [49] [50] y la autoridad reguladora publicó regulaciones en 2016. [26]
Ética
A pesar de los resultados prometedores de las dos técnicas, la transferencia pronuclear y la transferencia del huso, el reemplazo de genes mitocondriales plantea preocupaciones éticas y sociales. [51]
La donación mitocondrial implica la modificación de la línea germinal y, por lo tanto, dichas modificaciones se transmitirían a las generaciones posteriores. [52] El uso de embriones humanos para la investigación in vitro también es controvertido, ya que los embriones se crean específicamente para la investigación y la compensación financiera de las donantes de óvulos. [53]
Las implicaciones para la identidad es otra preocupación ética con impactos psicológicos y emocionales en la vida de un niño con respecto al sentido de identidad de una persona. Se debate si la estructura genética de los niños nacidos como resultado del reemplazo mitocondrial afecta su bienestar emocional cuando son conscientes de que son diferentes de otros niños sanos concebidos de dos padres. [54]
Los opositores argumentan que los científicos están " jugando a ser Dios " y que los niños con tres padres genéticos pueden sufrir daños tanto psicológicos como físicos. [55]
Por otro lado, el investigador de la Universidad de Nueva York James Grifo , crítico de la prohibición estadounidense, ha argumentado que la sociedad "nunca habría logrado los avances en el tratamiento de la infertilidad que tenemos si estas prohibiciones se hubieran impuesto 10 años antes". [56]
El 3 de febrero de 2016, el Instituto de Medicina de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina (encargado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ) Emitió un informe que abordaba si es éticamente permisible para la investigación clínica sobre técnicas de reemplazo mitocondrial ( MRT) para continuar. El informe, titulado Técnicas de reemplazo mitocondrial: consideraciones éticas, sociales y de política, analiza múltiples facetas de los argumentos que rodean la MRT y concluye que es 'éticamente permisible' continuar las investigaciones clínicas de la MRT, siempre que se cumplan ciertas condiciones. Recomendaron que inicialmente solo se usara para embriones masculinos para garantizar que no se transmitiera el ADN con enfermedad mitocondrial. [1]
En 2018, Carl Zimmer comparó la reacción al experimento de edición de genes humanos de He Jiankui con el debate sobre MRT. [57]
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