La heteroplasmia es la presencia de más de un tipo de genoma orgánulo ( ADN mitocondrial o ADN plástido ) dentro de una célula o individuo. Es un factor importante al considerar la gravedad de las enfermedades mitocondriales . Debido a que la mayoría de las células eucariotas contienen muchos cientos de mitocondrias con cientos de copias de ADN mitocondrial, es común que las mutaciones afecten solo a algunas mitocondrias, sin afectar a la mayoría.
Aunque los escenarios perjudiciales están bien estudiados, la heteroplasmia también puede ser beneficiosa. Por ejemplo, los centenarios muestran un grado de heteroplasmia superior al promedio. [1]
La microheteroplasmia está presente en la mayoría de los individuos. Esto se refiere a cientos de mutaciones independientes en un organismo, y cada mutación se encuentra en aproximadamente el 1-2% de todos los genomas mitocondriales. [2]
Tipos de heteroplasmia
Para que ocurra la heteroplasmia, los orgánulos deben contener un genoma y, a su vez, un genotipo . En los animales, las mitocondrias son los únicos orgánulos que contienen sus propios genomas, por lo que estos organismos solo tendrán heteroplasmia mitocondrial. Por el contrario, las plantas fotosintéticas contienen mitocondrias y cloroplastos , cada uno de los cuales contiene genomas de plástidos . Por tanto, la heteroplasmia vegetal se presenta en dos dimensiones. [3]
Patrones de herencia de orgánulos
En 1909, mientras estudiaba los genomas del cloroplasto, Erwin Baur hizo las primeras observaciones sobre los patrones de herencia de los orgánulos. La herencia del genoma de los orgánulos difiere del genoma nuclear , y esto se ilustra con cuatro violaciones de las leyes de Mendel . [4]
- Durante la reproducción asexual , los genes nucleares nunca se segregan durante las divisiones celulares. Esto es para asegurar que cada célula hija obtenga una copia de cada gen. Sin embargo, los genes de los orgánulos en las células heteroplasmáticas pueden segregarse porque cada uno tiene varias copias de su genoma. Esto puede resultar en células hijas con proporciones diferenciales de genotipos de orgánulos. [4]
- Mendel afirma que los alelos nucleares siempre se segregan durante la meiosis. Sin embargo, los alelos de los orgánulos pueden o no hacer esto. [4]
- Los genes nucleares se heredan de una combinación de alelos de ambos padres, lo que hace que la herencia sea biparental. Por el contrario, la herencia de los orgánulos es uniparental, lo que significa que todos los genes se heredan de un padre. [4]
- También es poco probable que los alelos de los orgánulos se segreguen de forma independiente, como lo hacen los alelos nucleares, porque los genes plástidos suelen estar en un solo cromosoma y la recombinación está limitada por la herencia uniparental. [4]
Segregación vegetativa
La segregación vegetativa , la división aleatoria del citoplasma, es una característica distinguible de la herencia de los orgánulos. Durante la división celular, los orgánulos se dividen por igual, proporcionando a cada célula hija una selección aleatoria de genotipos de plásmidos. [4]
Herencia uniparental
La herencia uniparental se refiere al hecho de que, en la mayoría de los organismos, muchos descendientes heredan genes de orgánulos de un solo padre. Sin embargo, esta no es una ley general. Muchos organismos que tienen la capacidad de diferenciar los sexos materno y paterno producirán descendencia con una mezcla de ADN mitocondrial materno, paterno y biparental. [4]
Cuello de botella mitocondrial
Se puede esperar que las entidades que experimentan herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación inexorable de mutaciones deletéreas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación a través de un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del mtDNA. El cuello de botella explota los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga mutante a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con alguna proporción de ADNmt mutante produce así un embrión donde diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que conduce a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. El mecanismo subyacente al cuello de botella se debate, [6] [7] [8] con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [9]
El concepto de cuello de botella mitocondrial se refiere al término evolutivo clásico , que se utiliza para explicar un evento que reduce y especifica una población. Fue desarrollado para describir por qué el ADN mitocondrial en un embrión podría ser drásticamente diferente al de su madre. Cuando se submuestrea una gran población de ADN, cada población de muestra recibirá una proporción ligeramente diferente de genotipos mitocondriales. En consecuencia, cuando se combina con un alto grado de replicación, un alelo raro o mutado puede comenzar a dominar proporcionalmente. En teoría, esto hace posible un cambio de una sola generación del genotipo mitocondrial general. [5]
Selección
Aunque no está bien caracterizado, la selección puede ocurrir para genomas de orgánulos en células heteroplasmáticas. La selección intracelular ("dentro de las células") se produce dentro de las células individuales. Se refiere a la segregación selectiva de ciertos genotipos en el ADN mitocondrial que permite que prospere el genotipo favorecido. La selección intercelular ("entre células") se produce a mayor escala y se refiere al crecimiento preferencial de células que tienen un mayor número de un determinado genotipo mitocondrial. [4] Pueden ocurrir diferencias selectivas entre los tipos de ADNmt no patológicos que ocurren naturalmente cuando se mezclan en las células, y pueden depender del tipo de tejido, la edad y la distancia genética. [10] Las diferencias selectivas entre los tipos de ADNmt que ocurren naturalmente pueden plantear desafíos para las terapias génicas. [11]
En el ADN mitocondrial, existe evidencia de una potente selección purificadora de la línea germinal , así como de una selección purificadora durante la embriogénesis. Además, hay una disminución dependiente de la dosis en la capacidad de reproducción de las hembras que tienen mutaciones en el ADN mitocondrial. Esto demuestra otro mecanismo de selección para prevenir la conservación evolutiva de mutaciones dañinas. [5]
Recombinación reducida
Es muy raro que los genes de orgánulos de diferentes linajes se recombinen. Estos genomas generalmente se heredan de forma uniparental, lo que no brinda una oportunidad de recombinación . Si se heredan de forma biparental, es poco probable que los orgánulos de los padres se fusionen, lo que significa que no compartirán genomas.
Sin embargo, es posible que los genes de orgánulos del mismo linaje se recombinen. La recombinación intramolecular e intermolecular puede causar inversiones y repeticiones en el ADN del cloroplasto y puede producir círculos subgenómicos en el ADN mitocondrial. [4]
Mutaciones mitocondriales en la enfermedad
Las mutaciones en el ADN mitocondrial suelen ser sustituciones de un solo nucleótido, inserciones de una sola base o deleciones.
Debido a que cada célula contiene miles de mitocondrias, casi todos los organismos albergan niveles bajos de variantes mitocondriales, lo que confiere cierto grado de heteroplasmia. Aunque un solo evento mutacional puede ser raro en su generación, la segregación mitótica repetida y la expansión clonal pueden permitirle dominar el conjunto de ADN mitocondrial a lo largo del tiempo. Cuando esto ocurre, se conoce como alcanzar el umbral y, por lo general, tiene consecuencias fisiológicas. [5]
Gravedad y tiempo de presentación
Los síntomas de los trastornos mitocondriales heteroplasmáticos graves no suelen aparecer hasta la edad adulta. Se requieren muchas divisiones celulares y una gran cantidad de tiempo para que una célula acumule suficientes mitocondrias mutantes para causar síntomas. Un ejemplo de este fenómeno es la atrofia óptica de Leber . Generalmente, las personas con esta afección no experimentan dificultades de visión hasta que alcanzan la edad adulta. Otro ejemplo es el síndrome MERRF (o epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares). En MELAS , la heteroplasmia explica la variación en la gravedad de la enfermedad entre hermanos.
Poner en pantalla
El cribado genético previo a la implantación (PGS) se puede utilizar para cuantificar el riesgo de que un niño se vea afectado por una enfermedad mitocondrial. En la mayoría de los casos, un nivel de mutación muscular de aproximadamente el 18% o menos confiere una reducción del riesgo del 95%. [12]
Casos notables
Un ejemplo notable de un individuo por lo demás sano cuya heteroplasmia fue descubierta por cierto es Nicolás II de Rusia , cuya heteroplasmia (y la de su hermano ) sirvió para convencer a las autoridades rusas de la autenticidad de sus restos. [14]
Ver también
- Homoplasmia
- Microheteroplasmia
- Enfermedades mitocondriales
notas y referencias
- ^ Rose G, Passarino G, Scornaienchi V, Romeo G, Dato S, Bellizzi D, Mari V, Feraco E, Maletta R, Bruni A, Franceschi C, De Benedictis G (2007). "La región de control del ADN mitocondrial muestra niveles genéticamente correlacionados de heteroplasmia en leucocitos de centenarios y sus descendientes" . BMC Genomics . 8 : 293. doi : 10.1186 / 1471-2164-8-293 . PMC 2014781 . PMID 17727699 .
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