Receptor de dopamina D 2

DRD2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 6CM4
Identificadores
Alias	DRD2 , D2DR, D2R, receptor de dopamina D2
Identificaciones externas	OMIM : 126450 MGI : 94924 HomoloGene : 22561 GeneCards : DRD2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 11 (humano) [1] Banda 11q23.2 Comienzo 113,409,605 pb [1] Final 113 475 691 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 9 (ratón) [2] Banda 9 A5.3 | 9 26,72 cm Comienzo 49,340,627 pb [2] Final 49,408,177 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad homodimerización proteína • unión de drogas • la actividad del canal de potasio regulador • actividad del receptor de dopamina, un neurotransmisor, acoplado a través de Gi / Go • proteína de unión idénticos • actividad del receptor de dopamina, un neurotransmisor • G-proteína la actividad del receptor acoplado • GO: proteína de unión 0001948 • actividad transductor de señal • la actividad del receptor adrenérgico • dopamina unión • la unión al receptor • unión ionotrópicos receptor de glutamato • actividad heterodimerización de proteínas Componente celular • vesícula citoplásmica • flagelo de esperma • vesícula endocítica • acrosoma • columna dendrítica • membrana de vesícula sináptica • pericarión • membrana celular • dendrita • membrana ciliar • término del axón • componente integral de la membrana • GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica • membrana • lateral membrana plasmática • axón • intracelular • cilio inmóvil • componente integral de la membrana plasmática • dopaminérgica sinapsis • glutamatérgica sinapsis • sinapsis gabaérgico • componente integral de la membrana postsináptica • componente integral de la membrana presináptica Proceso biológico • regulación negativa de la proliferación celular • homeostasis de la temperatura • vía de señalización del receptor de dopamina que inhibe la adenilato ciclasa • desarrollo de adenohipófisis • regulación circadiana de la expresión génica • respuesta a sustancias tóxicas • regulación de la secreción de dopamina • respuesta a la cocaína • respuesta a la anfetamina • percepción sensorial del olfato • comportamiento locomotor • regulación positiva del volumen de orina • respuesta al etanol • axonogénesis • regulación positiva de la secreción del factor neurotrófico derivado de las células gliales • respuesta a la inactividad • vía de señalización del receptor de dopamina que activa la fosfolipasa C • modulación de la transmisión química sináptica • aseo personal • regulación negativa de la señalización de la proteína quinasa B • aprendizaje asociativo • regulación positiva del ión calcio citosólico concentración implicada en la vía de señalización acoplada a proteína G activadora de fosfolipasa C • regulación de la captación de dopamina implicada en la transmisión sináptica • regulación de la transmisión sináptica, GABAérgica • Regulación positiva de la captación de dopamina implicada en la transmisión sináptica • Transducción de señales • Vía de señalización Wnt • Conducta adulta al caminar • Morfogénesis ramificada de un nervio • Regulación negativa de la concentración de iones de calcio citosólico • Regulación negativa de la respuesta inmune innata • Regulación de la actividad de fosfoproteína fosfatasa • Secreción ácida • comportamiento de alimentación • regulación positiva de la vía de señalización de la proteína receptora acoplada a proteína G • respuesta a la lesión del axón • desarrollo del cuerpo estriado • transmisión sináptica, dopaminérgica • proceso del sistema neurológico involucrado en la regulación de la presión arterial sistémica • peristaltismo • regulación de la plasticidad sináptica neuronal a largo plazo • activación de la actividad de la proteína quinasa • regulación positiva de la secreción de la hormona del crecimiento • regulación del transporte de iones de sodio • desarrollo del prosencéfalo • respuesta al estímulo lumínico • desarrollo de la corteza orbitofrontal • inhibición prepulso • respuesta a la morfina • respuesta al ión hierro • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • memoria a largo plazo • regulación positiva de la excreción renal de sodio • regulación negativa de la secreción de insulina • transmisión sináptica neurona-neurona • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • comportamiento auditivo • respuesta conductual al etanol • regulación de la frecuencia cardíaca • adrenérgico activador de adenilato ciclasa vía de señalización del receptor • regulación positiva de la citocinesis • regulación del transporte de iones de potasio • pigmentación • homeostasis de iones de calcio celular • proceso metabólico de la dopamina • respuesta a la nicotina • regulación de la cascada de MAPK • respuesta a la histamina • regulación negativa de la transmisión sináptica, glutamatérgica • respuesta a la hipoxia • regulación negativa del ciclo circadiano de sueño / vigilia, sueño • regulación negativa de la secreción de proteínas • ensamblaje de sinapsis • regulación de la locomoción involucrada en comportamiento locomotor • vía de señalización del receptor de dopamina • regulación negativa de la vía de señalización del receptor de dopamina • respuesta de sobresalto • regulación positiva de la internalización del receptor • localización de proteínas • secreción de ácido araquidónico • regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • internalización del receptor acoplado a proteína G • regulación positiva del crecimiento de organismos multicelulares • regulación positiva de la potenciación sináptica a largo plazo • regulación negativa de la secreción de dopamina • comportamiento adulto • corteza cerebral GABAérgica migración interneurona • regulación de la plasticidad estructural de la sinapsis • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G moduladora de adenilato ciclasa • respuesta al fármaco • aprendizaje visual • regulación negativa de la migración celular • respuesta de comportamiento a la cocaína • regulación positiva de la proliferación de neuroblastos • regulación negativa de la presión arterial • liberación de iones de calcio secuestrado en el citosol • regulación negativa de la actividad de los canales de calcio dependientes de voltaje • señalización del receptor acoplado a G-proteína de la ruta • negativo regulación de la actividad de la adenilato ciclasa • potencial postsináptico excitador • regulación negativa de la fosforilación de proteínas • autofagia • regulación positiva de la neurogénesis • regulación negativa de la muerte celular • comportamiento de bebida • vía de señalización del receptor adrenérgico • regulación de la captación de neurotransmisores • modulación postsináptica de la transmisión sináptica química • regulación de la exocitosis de vesículas sinápticas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	1813	13489
Ensembl	ENSG00000149295	ENSMUSG00000032259
UniProt	P14416	P61168
RefSeq (ARNm)	NM_016574 NM_000795	NM_010077
RefSeq (proteína)	NP_000786 NP_057658 NP_000786.1	NP_034207
Ubicación (UCSC)	Crónicas 11: 113,41 - 113,48 Mb	Crónicas 9: 49,34 - 49,41 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor de dopamina D ₂ , también conocido como D2R , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen DRD2 . Después de que el trabajo del laboratorio de Paul Greengard sugiriera que los receptores de dopamina eran el sitio de acción de los fármacos antipsicóticos, varios grupos (incluidos los de Solomon Snyder y Philip Seeman) utilizaron un fármaco antipsicótico radiomarcado para identificar lo que ahora se conoce como receptor D _{2 de} dopamina . ^[5] El receptor de dopamina D ₂ es el principal receptor de la mayoría de los fármacos antipsicóticos . La estructura de DRD2 en complejo con el antipsicótico atípicoSe ha determinado la risperidona . ^{[6] [7]}

Función

Este gen codifica la D ₂ subtipo del receptor de la dopamina , que está acoplado a G _i subtipo de proteína G-receptor acoplado . Este receptor acoplado a proteína G inhibe la actividad de la adenilil ciclasa . ^[8]

En ratones, la regulación de la expresión superficial de D2R por el sensor de calcio neuronal-1 (NCS-1) en la circunvolución dentada está involucrada en la exploración, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. ^{[9] Los} estudios han demostrado roles potenciales para D2R en la recuperación de recuerdos de miedo en la corteza preliminar ^[10] y en el aprendizaje de discriminación en el núcleo accumbens. ^[11]

En las moscas, la activación del autorreceptor D ₂ protegió a las neuronas de dopamina de la muerte celular inducida por MPP + , una toxina que imita la patología de la enfermedad de Parkinson . ^[12]

Si bien los niveles óptimos de dopamina favorecen la estabilización cognitiva D1R, es el D2R el que media la flexibilidad cognitiva en los seres humanos. ^{[13] [14] [15]}

Isoformas

El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas . ^[dieciséis]

La forma larga ( D2Lh ) tiene la secuencia "canónica" y funciona como un receptor postsináptico clásico . ^[17] La forma corta ( D2Sh ) es presináptica y funciona como un autorreceptor que regula los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. ^{[17] El} agonismo de los receptores D2sh inhibe la liberación de dopamina; el antagonismo aumenta la liberación dopaminérgica . ^[17] Una tercera forma D2 (más larga) difiere de la secuencia canónica donde 270V es reemplazado por VVQ. ^[18]

Formas activas (D ₂ ^High R) e inactivas (D ₂ ^Low R)

Los confórmeros D2R se equilibran entre dos estados completamente activos (D ₂ ^High R) e inactivos (D ₂ ^Low R), mientras que en complejo con un ligando agonista y antagonista , respectivamente.

El confórmero monomérico inactivo de D ₂ R en la unión con risperidona se informó en 2018 ( ID de PDB : 6CM4). Sin embargo, la forma activa que generalmente está unida a un agonista no está disponible todavía y en la mayoría de los estudios se implementa el modelado de homología de la estructura. La diferencia entre el receptor acoplado a proteína G activo e inactivo se observa principalmente como cambios conformacionales en la mitad citoplasmática de la estructura, particularmente en los dominios transmembrana (TM) 5 y 6. Las transiciones conformacionales ocurrieron en los extremos citoplásmicos se deben a el acoplamiento de la proteína G al bucle citoplásmico entre TM 5 y 6. ^[19]

Se observó que los ligandos agonistas o antagonistas de D ₂ R revelaron mejores afinidades de unión dentro del dominio de unión al ligando del D ₂ R activo en comparación con el estado inactivo. Demostró que el dominio de unión a ligando de D ₂ R se ve afectado por los cambios conformacionales que ocurren en los dominios citoplásmicos de TM 5 y 6. En consecuencia, la activación de D ₂ R refleja una cooperación positiva en el dominio de unión a ligando.

En los estudios de descubrimiento de fármacos para calcular las afinidades de unión de los ligandos D2R dentro del dominio de unión, es importante trabajar en qué forma de D2R. Se sabe que se recomienda el uso de los estados activo e inactivo completo para los estudios de agonistas y antagonistas, respectivamente.

Cualquier trastorno en el equilibrio de los estados D2R, que cause problemas en la transferencia de señales entre los sistemas nerviosos, puede conducir a diversos trastornos graves, como la esquizofrenia , el autismo y la enfermedad de Parkinson . ^[20] Para controlar estos trastornos, el equilibrio entre los estados D2R se controla mediante la implementación de ligandos D2R agonistas y antagonistas. En la mayoría de los casos, se observó que los problemas relacionados con los estados D2R pueden tener raíces genéticas y están controlados por terapias farmacológicas. Hasta ahora, no existe un tratamiento seguro para estos trastornos mentales.

Bolsillo alostérico y bolsillo ortostérico

Hay un sitio de unión ortostérica (OBS) y una bolsa de unión secundaria (SBP) en el receptor de dopamina 2, y la interacción con la SBP es un requisito para la farmacología alostérica. El compuesto SB269652 es un modulador alostérico negativo del D2R. ^[21]

Oligomerización de D2R

Se observó que el D2R existe en formas diméricas o en oligómeros de orden superior. ^[22] Hay algunas evidencias de modelos experimentales y moleculares que demostraron que los monómeros D2R se reticulan de sus TM 4 y TM 5 para formar conformadores diméricos. ^{[23] [24]}La oligomerización de D2R tiene un papel principal en sus actividades biológicas y cualquier desorden en ella puede conducir a enfermedades mentales. Se sabe que los ligandos de D2R (ya sea el agonista o antagonista) que se unen al dominio de unión al ligando de D2R son independientes de la oligomerización y no pueden tener ningún efecto en su proceso, por lo que los medicamentos utilizados para el tratamiento de enfermedades mentales no pueden causar cualquier problema principal en la oligomerización de D2R. Dado que el proceso de oligomerización de D2R en cuerpos humanos y sus vínculos con las enfermedades mentales no se estudiaron explícitamente, no se ha informado de ningún tratamiento para los trastornos que se originan por problemas de oligomerización.

La oligomerización de los GPCR es un tema controvertido que aún existen muchos problemas desconocidos en esta área. No hay datos cristalográficos disponibles que describan la reticulación de los monómeros. Hay algunas evidencias que sugieren que los dominios de reticulación de monómeros de GPCR son diferentes y dependientes de los entornos biológicos y otros factores.

Genética

Variantes alélicas :

• A-241G
• C132T , G423A , T765C , C939T , C957T y G1101A ^[25]
• Cys311Ser
• -141C inserción / deleción ^[26] Los polimorfismos se han investigado con respecto a la asociación con la esquizofrenia . ^[27]

Algunos investigadores han asociado previamente el polimorfismo Taq 1A ( rs1800497 ) al gen DRD2 . Sin embargo, el polimorfismo reside en el exón 8 del gen ANKK1 . ^[28] Se ha informado que el polimorfismo DRD2 TaqIA está asociado con un mayor riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras pero no alucinaciones en la enfermedad de Parkinson. ^{[29] [30]} Se encontró que una variante de empalme en el receptor de dopamina D2 (rs1076560) estaba asociada con la discinesia tardía del tronco de las extremidades y el factor de expresión disminuido de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia .^[31]

Ligandos

La mayoría de los fármacos antipsicóticos más antiguos , como la clorpromazina y el haloperidol, son antagonistas del receptor de dopamina D ₂ , pero, en general, son muy poco selectivos, en el mejor de los casos, selectivos sólo para los receptores de la "familia D ₂ " y, por lo tanto, se unen a D ₂ , D ₃ y D ₄ , y a menudo también a muchos otros receptores como los de la serotonina y la histamina , lo que produce una variedad de efectos secundarios y los convierte en agentes deficientes para la investigación científica. De manera similar, los agonistas de dopamina más antiguos utilizados para la enfermedad de Parkinson , como la bromocriptina yla cabergolina es poco selectiva para un receptor de dopamina sobre otro y, aunque la mayoría de estos agentes actúan como agonistas D ₂ , también afectan a otros subtipos. Varios D selectivo ₂ ligandos son, sin embargo, ahora disponible, y este número es probable que aumente como otros progresos de investigación.

Agonistas

• Bromocriptina - agonista completo
• Cabergolina (Dostinex)
• N, N-propildihidrexidina : análogo del agonista D ₁ / D ₅ dihidrexidina ; Selectivo para el receptor D ₂ postsináptico sobre el autorreceptor D ₂ presináptico .
• Piribedil : también agonista del receptor D ₃ y antagonista adrenérgico α 2
• Pramipexol - también agonista del receptor D ₃ , D ₄
• Quinelorano - afinidad por D ₂ > D ₃
• Quinpirol - también agonista del receptor D ₃
• Ropinirol - agonista completo
• Sumanirol : agonista completo; altamente selectivo
• Talipexol : selectivo para D ₂ sobre otros receptores de dopamina, pero también actúa como agonista de los receptores adrenérgicos α ₂ y antagonista de 5-HT ₃ .

Agonistas parciales

• Aplindore
• Aripiprazol ^[32]
• Armodafinilo : aunque se piensa principalmente que es un inhibidor de DAT débil, el armodafinilo también es un agonista parcial de D ₂ . ^[33]
• Modafinil - El (R) - (-) - enantiómero, conocido como Armodafinil en su forma pura ^[33]
• Brexpiprazol
• Cariprazina
• GSK-789,472 - También antagonista D ₃ , con buena selectividad sobre otros receptores ^[34]
• Ketamina (también antagonista de NMDA)
• 2-fenetilamina - (también un agonista de TAAR1 y un antagonista de GABAb con efectos en los receptores AMPA)
• LSD : in vitro, se descubrió que el LSD es un agonista parcial y potencia la secreción de prolactina mediada por la dopamina en los lactótrofos. ^{[35] El} LSD también es un agonista de 5-HT _2A .
• OSU-6162 - también agonista parcial de 5-HT _2A , actúa como "estabilizador de dopamina"
• Roxindol (solo en los autorreceptores D ₂ )
• RP5063
• Salvinorina A - también agonista κ-opioide .
• Memantina : también antagonista de NMDA ^{[36] [37]}

Antagonistas

• Antipsicóticos atípicos (excepto aripiprazol, brexpiprazol y cualquier otro agonista parcial del receptor D ₂ )
• Cinarizina
• Cloroetilnorapomorfina
• Desmetoxifallyprida
• Domperidona - antagonista D ₂ y D ₃ ; no atraviesa la barrera hematoencefálica
• Metoclopramida - Antiemético - cruza la barrera hematoencefálica - causa parkinsonismo inducido por fármacos.
• Eticloprida
• Fallypride
• Hidroxizina (Vistaril, Atarax)
• Itoprida
• L-741.626 - D altamente selectivo ₂ antagonista
• C ¹¹ Racloprida radiomarcada: comúnmente empleada en estudios de tomografía por emisión de positrones ^[38]
• Antipsicóticos típicos
• SV 293 ^[39]
• Yohimbina
• Autorreceptores presinápticos de buspirona D ₂ (dosis baja) y antagonista _{de los} receptores D ₂ postsinápticos (a dosis más altas) ^[40]

D 2 sh selectivo (autorreceptores presinápticos)

• Amisulprida (dosis bajas)
• UH-232

Moduladores alostéricos

• Homocisteína - modulador alostérico negativo ^[41]
• PAOPA ^[42]
• SB-269,652 ^{[43] [44] [45]}

SB-269.652 ^[46]

Ligandos heterobivalentes

• Bromuro de 1- (6 - ((( R , S ) -7-Hidroxicroman-2-il) metilamino] hexil) -3 - (( S ) -1-metilpirrolidin-2-il) piridinio (compuesto 2, agonista de D2R y antagonista nAChR ) ^[47]

Ligandos funcionalmente selectivos

• UNC9994 ^[48]

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D ₂ interactúa con EPB41L1 , ^[49] PPP1R9B ^[50] y NCS-1 . ^[51]

Oligómeros receptores

El receptor D ₂ forma heterodímeros de receptor in vivo (es decir, en animales vivos) con otros receptores acoplados a proteína G ; estos incluyen: ^[52]

• Heterómero del receptor de dopamina D 1- D 2
• D ₂ - adenosina A 2A
• D ₂ - receptor de grelina
• D 2sh - TAAR1 ^{[nota 1]}

Se ha demostrado que el receptor D ₂ forma hetorodímeros in vitro (y posiblemente in vivo ) con DRD 3 , ^[55] DRD 5 , ^[56] y 5-HT 2A . ^[57]

Ver también

• Modulador de prolactina

Notas

1. D2sh-TAAR1 es un heterodímero presinápticoque implica la reubicación de TAAR1 del espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , aumento de la afinidad de unión del agonista D2shy transducción de señales a través de la vía calcio- PKC - NFAT y PKB - GSK3 independiente de la proteína G ruta. ^{[53] [54]}

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000149295 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032259 - Ensembl , mayo de 2017
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Enlaces externos

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .