actividad del receptor del neurotransmisor de dopamina, acoplada a través de Gi / Go
unión a proteínas idéntica
actividad del receptor del neurotransmisor de dopamina
Actividad del receptor acoplado a proteína G
GO: 0001948 unión a proteínas
actividad del transductor de señal
actividad del receptor adrenérgico
unión a la dopamina
unión al receptor de señalización
unión al receptor de glutamato ionotrópico
actividad de heterodimerización de proteínas
Componente celular
GO: 0016023 vesícula citoplásmica
flagelo de esperma
vesícula endocítica
vesícula acrosomal
espina dendrítica
membrana de vesícula sináptica
pericarion
membrana de plasma
dendrita
membrana ciliar
término del axón
componente integral de la membrana
GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica
membrana
membrana plasmática lateral
axón
estructura anatómica intracelular
cilio inmóvil
componente integral de la membrana plasmática
sinapsis dopaminérgica
sinapsis glutamatérgica
Sinapsis GABA-ergica
componente integral de la membrana postsináptica
componente integral de la membrana presináptica
Proceso biológico
regulación negativa de la proliferación de la población celular
homeostasis de la temperatura
vía de señalización del receptor de dopamina inhibidor de adenilato ciclasa
desarrollo de adenohipófisis
regulación circadiana de la expresión génica
respuesta a la sustancia tóxica
regulación de la secreción de dopamina
respuesta a la cocaína
respuesta a la anfetamina
percepción sensorial del olfato
comportamiento locomotor
regulación positiva del volumen de orina
respuesta al etanol
axonogénesis
respuesta a la inactividad
Vía de señalización del receptor de dopamina que activa la fosfolipasa C
modulación de la transmisión sináptica química
comportamiento de aseo
regulación negativa de la señalización de la proteína quinasa B
aprendizaje asociativo
regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico implicada en la vía de señalización acoplada a proteína G activadora de fosfolipasa C
regulación de la captación de dopamina implicada en la transmisión sináptica
regulación de la transmisión sináptica, GABAérgica
regulación positiva de la captación de dopamina implicada en la transmisión sináptica
transducción de señales
Vía de señalización Wnt
comportamiento de caminar de un adulto
morfogénesis ramificada de un nervio
regulación negativa de la concentración de iones de calcio citosólico
regulación negativa de la respuesta inmune innata
regulación de la actividad de la fosfoproteína fosfatasa
secreción ácida
comportamiento de alimentación
regulación positiva de la vía de señalización del receptor acoplado a proteína G
respuesta a la lesión del axón
desarrollo del estriado
transmisión sináptica, dopaminérgica
Proceso del sistema nervioso involucrado en la regulación de la presión arterial sistémica.
peristalsis
regulación de la plasticidad sináptica neuronal a largo plazo
activación de la actividad de la proteína quinasa
regulación positiva de la secreción de la hormona del crecimiento
regulación del transporte de iones de sodio
desarrollo del prosencéfalo
respuesta al estímulo lumínico
desarrollo de la corteza orbitofrontal
inhibición prepulso
respuesta a la morfina
respuesta al ion de hierro
regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2
memoria a largo plazo
regulación positiva de la excreción renal de sodio
regulación negativa de la secreción de insulina
transmisión sináptica neurona-neurona
GO: 0007243 transducción de señales intracelulares
comportamiento auditivo
respuesta conductual al etanol
regulación de la frecuencia cardíaca
Vía de señalización del receptor adrenérgico activador de adenilato ciclasa
regulación positiva de la citocinesis
regulación del transporte de iones de potasio
pigmentación
homeostasis de iones de calcio celular
proceso metabólico de la dopamina
respuesta a la nicotina
regulación de la cascada MAPK
respuesta a la histamina
regulación negativa de la transmisión sináptica, glutamatérgica
respuesta a la hipoxia
regulación negativa del ciclo circadiano de sueño / vigilia, sueño
regulación negativa de la secreción de proteínas
Sinaptogénesis
Regulación de la locomoción involucrada en el comportamiento locomotor.
vía de señalización del receptor de dopamina
regulación negativa de la vía de señalización del receptor de dopamina
respuesta de sobresalto
regulación positiva de la internalización del receptor
localización de proteínas
secreción de ácido araquidónico
regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II
Internalización del receptor acoplado a proteína G
regulación positiva del crecimiento de organismos multicelulares
regulación positiva de la potenciación sináptica a largo plazo
regulación negativa de la secreción de dopamina
comportamiento adulto
corteza cerebral migración de interneuronas GABAérgicas
regulación de la plasticidad estructural de la sinapsis
Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G moduladora de adenilato ciclasa
respuesta a la droga
aprendizaje visual
regulación negativa de la migración celular
respuesta conductual a la cocaína
regulación positiva de la proliferación de neuroblastos
regulación negativa de la presión arterial
liberación de iones de calcio secuestrados en el citosol
regulación negativa de la actividad de los canales de calcio dependientes de voltaje
Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G
regulación negativa de la actividad de la adenilato ciclasa
potencial postsináptico excitador
regulación negativa de la fosforilación de proteínas
autofagia
regulación positiva de la neurogénesis
regulación negativa de la muerte celular
comportamiento de bebida
vía de señalización del receptor adrenérgico
regulación de la captación de neurotransmisores
Modulación postsináptica de la transmisión química sináptica.
regulación de la exocitosis de vesículas sinápticas
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
1813
13489
Ensembl
ENSG00000149295
ENSMUSG00000032259
UniProt
P14416
P61168
RefSeq (ARNm)
NM_016574 NM_000795
NM_010077
RefSeq (proteína)
NP_000786 NP_057658 NP_000786.1
NP_034207
Ubicación (UCSC)
Crónicas 11: 113,41 - 113,48 Mb
Crónicas 9: 49,34 - 49,41 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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El receptor de dopamina D 2 , también conocido como D2R , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen DRD2 . Después de que el trabajo del laboratorio de Paul Greengard sugiriera que los receptores de dopamina eran el sitio de acción de los fármacos antipsicóticos, varios grupos, incluidos los de Solomon Snyder y Philip Seeman, utilizaron un fármaco antipsicótico radiomarcado para identificar lo que ahora se conoce como receptor de dopamina D 2 . [5] El receptor de dopamina D 2 es el principal receptor de la mayoría de los fármacos antipsicóticos.. Se ha determinado la estructura de DRD2 en complejo con el antipsicótico atípico risperidona . [6] [7]
Contenido
1 función
2 isoformas
3 Formas activas e inactivas
4 bolsillo alostérico y bolsillo ortostérico
5 Oligomerización de D2R
6 Genética
7 ligandos
7.1 Agonistas
7.2 Agonistas parciales
7.3 Antagonistas
7.4 Moduladores alostéricos
7.5 Ligandos heterobivalentes
7.6 Ligandos duales D 2 AR / A 2A AR
7.7 Ligandos funcionalmente selectivos
8 Interacciones proteína-proteína
8.1 Oligómeros receptores
9 Véase también
10 notas explicativas
11 referencias
12 Enlaces externos
Función
Este gen codifica la D 2 subtipo del receptor de la dopamina , que está acoplado a G i subtipo de proteína G-receptor acoplado . Este receptor acoplado a proteína G inhibe la actividad de la adenilil ciclasa . [8]
En ratones, la regulación de la expresión superficial de D2R por el sensor de calcio neuronal-1 (NCS-1) en la circunvolución dentada está involucrada en la exploración, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. [9] Los estudios han demostrado roles potenciales para D2R en la recuperación de recuerdos de miedo en la corteza preliminar [10] y en el aprendizaje de discriminación en el núcleo accumbens. [11]
En las moscas, la activación del autorreceptor D 2 protegió a las neuronas de dopamina de la muerte celular inducida por MPP + , una toxina que imita la patología de la enfermedad de Parkinson . [12]
Si bien los niveles óptimos de dopamina favorecen la estabilización cognitiva D1R, es el D2R el que media la flexibilidad cognitiva en los seres humanos. [13] [14] [15]
Isoformas
El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas . [dieciséis]
La forma larga ( D2Lh ) tiene la secuencia "canónica" y funciona como un receptor postsináptico clásico . [17] La forma corta ( D2Sh ) es presináptica y funciona como un autorreceptor que regula los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. [17] El agonismo de los receptores D2sh inhibe la liberación de dopamina; el antagonismo aumenta la liberación dopaminérgica . [17] Una tercera forma D2 (más larga) difiere de la secuencia canónica donde 270V es reemplazado por VVQ. [18]
Formas activas e inactivas
Los confórmeros D2R se equilibran entre dos estados completamente activos (D 2 High R) e inactivos (D 2 Low R), mientras que en complejo con un ligando agonista y antagonista , respectivamente.
El confórmero monomérico inactivo de D 2 R en la unión con risperidona se informó en 2018 ( ID de PDB : 6CM4). Sin embargo, la forma activa que generalmente está unida a un agonista no está disponible todavía y en la mayoría de los estudios se implementa el modelado de homología de la estructura. La diferencia entre el receptor acoplado a proteína G activo e inactivo se observa principalmente como cambios conformacionales en la mitad citoplasmática de la estructura, particularmente en los dominios transmembrana (TM) 5 y 6. Las transiciones conformacionales ocurrieron en los extremos citoplásmicos se deben a el acoplamiento de la proteína G al bucle citoplásmico entre TM 5 y 6. [19]
Se observó que los ligandos agonistas o antagonistas de D 2 R revelaron mejores afinidades de unión dentro del dominio de unión al ligando del D 2 R activo en comparación con el estado inactivo. Demostró que el dominio de unión a ligando de D 2 R se ve afectado por los cambios conformacionales que ocurren en los dominios citoplásmicos de TM 5 y 6. En consecuencia, la activación de D 2 R refleja una cooperación positiva en el dominio de unión a ligando.
En los estudios de descubrimiento de fármacos para calcular las afinidades de unión de los ligandos D2R dentro del dominio de unión, es importante trabajar en qué forma de D2R. Se sabe que se recomienda el uso de los estados activo e inactivo completo para los estudios de agonistas y antagonistas, respectivamente.
Cualquier trastorno en el equilibrio de los estados D2R, que cause problemas en la transferencia de señales entre los sistemas nerviosos, puede conducir a diversos trastornos graves, como la esquizofrenia , el autismo y la enfermedad de Parkinson . [20] Para controlar estos trastornos, el equilibrio entre los estados D2R se controla mediante la implementación de ligandos D2R agonistas y antagonistas. En la mayoría de los casos, se observó que los problemas relacionados con los estados D2R pueden tener raíces genéticas y están controlados por terapias farmacológicas. Hasta ahora, no existe un tratamiento seguro para estos trastornos mentales.
Bolsillo alostérico y bolsillo ortostérico
Hay un sitio de unión ortostérica (OBS), así como una bolsa de unión secundaria (SBP) en el receptor de dopamina 2, y la interacción con la SBP es un requisito para la farmacología alostérica. El compuesto SB269652 es un modulador alostérico negativo del D2R. [21]
Oligomerización de D2R
Se observó que el D2R existe en formas diméricas o en oligómeros de orden superior. [22] Hay algunas evidencias de modelos experimentales y moleculares que demostraron que los monómeros D2R se reticulan de sus TM 4 y TM 5 para formar conformadores diméricos. [23] [24]La oligomerización de D2R tiene un papel principal en sus actividades biológicas y cualquier desorden en ella puede conducir a enfermedades mentales. Se sabe que los ligandos de D2R (ya sea el agonista o antagonista) que se unen al dominio de unión al ligando de D2R son independientes de la oligomerización y no pueden tener ningún efecto en su proceso, por lo que los medicamentos utilizados para el tratamiento de enfermedades mentales no pueden causar cualquier problema principal en la oligomerización de D2R. Dado que el proceso de oligomerización de D2R en cuerpos humanos y sus vínculos con las enfermedades mentales no se estudiaron explícitamente, no se ha informado de ningún tratamiento para los trastornos que se originan por problemas de oligomerización.
La oligomerización de los GPCR es un tema controvertido que aún existen muchos problemas desconocidos en esta área. No hay datos cristalográficos disponibles que describan la reticulación de los monómeros. Hay algunas evidencias que sugieren que los dominios de reticulación de monómeros de GPCR son diferentes y dependientes de los entornos biológicos y otros factores.
-141C inserción / deleción [26] Los polimorfismos se han investigado con respecto a la asociación con la esquizofrenia . [27]
Algunos investigadores han asociado previamente el polimorfismo Taq 1A ( rs1800497 ) al gen DRD2 . Sin embargo, el polimorfismo reside en el exón 8 del gen ANKK1 . [28] Se ha informado que el polimorfismo DRD2 TaqIA está asociado con un mayor riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras pero no alucinaciones en la enfermedad de Parkinson. [29] [30] Se encontró que una variante de empalme en el receptor de dopamina D2 (rs1076560) estaba asociada con la discinesia tardía del tronco de las extremidades y el factor de expresión disminuido de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia .[31]
Ligandos
La mayoría de los fármacos antipsicóticos más antiguos , como la clorpromazina y el haloperidol, son antagonistas del receptor de dopamina D 2 , pero, en general, son muy poco selectivos, en el mejor de los casos, selectivos sólo para los receptores de la "familia D 2 " y, por lo tanto, se unen a D 2 , D 3 y D 4 , y a menudo también a muchos otros receptores como los de la serotonina y la histamina , lo que produce una variedad de efectos secundarios y los convierte en agentes deficientes para la investigación científica. De manera similar, los agonistas de dopamina más antiguos utilizados para la enfermedad de Parkinson , como la bromocriptina yla cabergolina es poco selectiva para un receptor de dopamina sobre otro y, aunque la mayoría de estos agentes actúan como agonistas D 2 , también afectan a otros subtipos. Varios D selectivo 2 ligandos son, sin embargo, ahora disponible, y este número es probable que aumente como otros progresos de investigación.
Agonistas
Bromocriptina - agonista completo
Cabergolina (Dostinex)
N, N-propildihidrexidina : análogo del agonista D 1 / D 5 dihidrexidina ; Selectivo para el receptor D 2 postsináptico sobre el autorreceptor D 2 presináptico .
Piribedil : también agonista del receptor D 3 y antagonista adrenérgico α 2
Pramipexol - también agonista del receptor D 3 , D 4
Talipexol : selectivo para D 2 sobre otros receptores de dopamina, pero también actúa como agonista de los receptores adrenérgicos α 2 y antagonista de 5-HT 3 .
Agonistas parciales
Aplindore
Aripiprazol [32]
Armodafinilo : aunque se piensa principalmente que es un inhibidor de DAT débil, el armodafinilo también es un agonista parcial de D 2 . [33]
Modafinil - El (R) - (-) - enantiómero, conocido como Armodafinil en su forma pura [33]
Brexpiprazol
Cariprazina
GSK-789,472 - También antagonista D 3 , con buena selectividad sobre otros receptores [34]
Ketamina (también antagonista de NMDA)
2-fenetilamina - (también un agonista de TAAR1 y un antagonista de GABAb con efectos en los receptores AMPA)
LSD : in vitro, se descubrió que el LSD es un agonista parcial y potencia la secreción de prolactina mediada por la dopamina en los lactótrofos. [35] El LSD también es un agonista de 5-HT 2A .
OSU-6162 - también agonista parcial de 5-HT 2A , actúa como "estabilizador de dopamina"
Roxindol (solo en los autorreceptores D 2 )
RP5063
Salvinorina A - también agonista κ-opioide .
Memantina : también antagonista de NMDA [36] [37]
Antagonistas
Antipsicóticos atípicos (excepto aripiprazol, brexpiprazol y cualquier otro agonista parcial del receptor D 2 )
Cinarizina
Cloroetilnorapomorfina
Desmetoxifallyprida
Domperidona - antagonista D 2 y D 3 ; no atraviesa la barrera hematoencefálica
Metoclopramida - Antiemético - cruza la barrera hematoencefálica - causa parkinsonismo inducido por fármacos.
Eticloprida
Fallypride
Hidroxizina (Vistaril, Atarax)
Itoprida
L-741.626 - D altamente selectivo 2 antagonista
C 11 Racloprida radiomarcada: comúnmente empleada en estudios de tomografía por emisión de positrones [38]
Antipsicóticos típicos
SV 293 [39]
Yohimbina
Autorreceptores presinápticos de buspirona D 2 (dosis baja) y antagonista de los receptores D 2 postsinápticos (a dosis más altas) [40]
D 2 sh selectivo (autorreceptores presinápticos)
Amisulprida (dosis bajas)
UH-232
Moduladores alostéricos
Homocisteína - modulador alostérico negativo [41]
PAOPA [42]
SB-269,652 [43] [44] [45]
SB-269.652 [46]
Ligandos heterobivalentes
Bromuro de 1- (6 - ((( R , S ) -7-Hidroxicroman-2-il) metilamino] hexil) -3 - (( S ) -1-metilpirrolidin-2-il) piridinio (compuesto 2, agonista de D2R y antagonista nAChR ) [47]
Ligandos duales D 2 AR / A 2A AR
Se han desarrollado agonistas duales para los receptores A 2A AR y D2AR. [48]
Ligandos funcionalmente selectivos
UNC9994 [49]
Interacciones proteína-proteína
Se ha demostrado que el receptor de dopamina D 2 interactúa con EPB41L1 , [50] PPP1R9B [51] y NCS-1 . [52]
Oligómeros receptores
El receptor D 2 forma heterodímeros de receptor in vivo (es decir, en animales vivos) con otros receptores acoplados a proteína G ; estos incluyen: [53]
Heterómero del receptor de dopamina D 1- D 2
D 2 - adenosina A 2A
D 2 - receptor de grelina
D 2sh - TAAR1 [nota 1]
Se ha demostrado que el receptor D 2 forma hetorodímeros in vitro (y posiblemente in vivo ) con DRD 3 , [56] DRD 5 , [57] y 5-HT 2A . [58]
Ver también
Modulador de prolactina
Notas explicatorias
^ D2sh-TAAR1 es un heterodímero presinápticoque implica la reubicación de TAAR1 del espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , aumento de la afinidad de unión del agonista D2shy transducción de señales a través de la vía calcio- PKC - NFAT y PKB - GSK3 independiente de la proteína G ruta. [54] [55]
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enlaces externos
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .