La proteína quinasa dependiente de ADN, subunidad catalítica , también conocida como ADN-PKcs , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen designado como PRKDC o XRCC7 . [5] DNA-PKcs pertenece a la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . La proteína DNA-Pkcs es una proteína quinasa de serina / treonina que comprende una única cadena polipeptídica de 4.128 aminoácidos. [6] [7]
PRKDC |
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Identificadores |
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Alias | PRKDC , DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, XRCC7, p350, IMD26, proteína quinasa, polipéptido catalítico activado por ADN, ADN-PKC, proteína quinasa, subunidad catalítica activada por ADN, DNAPKc |
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Identificaciones externas | OMIM : 600899 MGI : 104779 HomoloGene : 5037 GeneCards : PRKDC |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 8 (humano) [1] |
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| Banda | 8q11.21 | Comienzo | 47.773.111 pb [1] |
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Final | 47,960,178 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 16 (ratón) [2] |
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| Banda | 16 10,09 cm | 16 A2 | Comienzo | 15,637,866 pb [2] |
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Final | 15,842,235 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad de transferasa • unión de nucleótidos • unión a ADN • actividad de proteína quinasa dependiente de ADN • factor de transcripción de unión • actividad quinasa • serina / treonina proteína quinasa actividad • GO: proteína de unión 0001948 • unión enzima • unión a ATP • unión de ARN • ADN de doble hebra unión • actividad de proteína quinasa • unión específica de dominio de proteína
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Componente celular | • citosol • membrana • complejo regulador de la transcripción • nucleoplasma • complejo de proteína quinasa-ADN ligasa 4 dependiente de ADN • complejo de unión de extremos no homólogos • GO: 0005578 matriz extracelular • núcleo • complejo proteína-ADN • nucleolo • complejo que contiene proteínas
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Proceso biológico | • somitogénesis • regulación negativa de la fosforilación de proteínas • respuesta a la radiación ionizante • regulación negativa de la respuesta a la radiación gamma • regulación positiva del proceso del sistema inmunológico • recombinación del ADN • regulación positiva del crecimiento del desarrollo • diferenciación de células T en el timo • recubrimiento de telómeros • fosforilación • rítmica proceso • desarrollo del timo • regulación positiva de la proliferación de fibroblastos • diferenciación de linfocitos • recombinación del receptor de células T V (D) J • regulación negativa del proceso apoptótico • reparación de rotura de doble hebra mediante uniones terminales alternativas no homólogas • desarrollo del bazo • regulación negativa de la producción de inmunoglobulinas • respuesta a la actividad • regulación de la proliferación de células del músculo liso • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • desarrollo del corazón • diferenciación de células pro-B • desarrollo del cerebro • compromiso del linaje de células B • proceso de modificación de proteínas celulares • fosforilación de peptidil-serina • desestabilización de proteínas • regular ion de ritmo circadiano • intrínseca de apoptosis vía de señalización en respuesta al daño del ADN • V (D) J recombinación • respuesta celular al estímulo de insulina • regulación positiva de proceso apoptótico • células germinales muerte celular programada ectópico • inmunoglobulina V (D) J recombinación • célula proliferación de la población • reparación de rotura de doble hebra mediante unión de extremos no homólogos • mantenimiento de los telómeros • respuesta a la radiación gamma • regulación positiva de la producción de interferón tipo I • compromiso del linaje de células T • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación negativa de la senescencia celular • inmunoglobulina producción • reparación de la rotura de doble cadena • la reparación del ADN • ubiquitinación de proteínas • proteína fosforilación • activación de la respuesta inmune innata • proceso del sistema inmune • respuesta inmune innata • regulación de la proliferación de células epiteliales • regulación positiva de la reparación de la rotura de doble cadena a través de recombinación no homóloga
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 47,77 - 47,96 Mb | Crónicas 16: 15,64 - 15,84 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
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DNA-PKcs es la subunidad catalítica de una proteína quinasa de serina / treonina dependiente de ADN nuclear llamada DNA-PK. El segundo componente es el antígeno autoinmune Ku . Por sí solo, DNA-PKcs está inactivo y depende de Ku para dirigirlo a los extremos del ADN y desencadenar su actividad quinasa. [8] El ADN-PKcs es necesario para la vía de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ) , que vuelve a unirse a las roturas de doble hebra. También se requiere para la recombinación V (D) J , un proceso que utiliza NHEJ para promover la diversidad del sistema inmunológico. Los ratones knockout de DNA-PKcs tienen inmunodeficiencia combinada grave debido a su defecto de recombinación V (D) J.
Se han identificado muchas proteínas como sustratos para la actividad quinasa de DNA-PK. La autofosforilación de DNA-PKcs parece jugar un papel clave en NHEJ y se cree que induce un cambio conformacional que permite que las enzimas de procesamiento final accedan a los extremos de la rotura de la doble hebra. [9] DNA-PK también coopera con ATR y ATM para fosforilar las proteínas implicadas en el punto de control del daño del ADN .
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [10] y las deficiencias en los genes de reparación del ADN probablemente subyacen a muchas formas de cáncer. [11] [12] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar las mutaciones debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [13] [14] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer .
Se encontraron mutaciones de PRKDC (DNA-PKcs) en 3 de cada 10 de los cánceres de ovario asociados con la endometriosis, así como en los defectos de campo de los que surgieron. [15] También se encontraron en el 10% de los cánceres de mama y de páncreas. [dieciséis]
Las reducciones en la expresión de genes de reparación del ADN (generalmente causadas por alteraciones epigenéticas) son muy comunes en los cánceres y, por lo general, son incluso más frecuentes que los defectos mutacionales en los genes de reparación del ADN en los cánceres. [ cita requerida ] La expresión de DNA-PKcs se redujo entre un 23% y un 57% en seis cánceres como se indica en la tabla.
Frecuencia de expresión reducida de DNA-PKcs en cánceres esporádicos Cáncer | Frecuencia de reducción del cáncer | Árbitro. |
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Cáncer de mama | 57% | [17] |
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Cancer de prostata | 51% | [18] |
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Carcinoma de cuello uterino | 32% | [19] |
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El carcinoma nasofaríngeo | 30% | [20] |
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Cáncer de ovario epitelial | 29% | [21] |
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Cáncer gástrico | 23% | [22] |
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No está claro qué causa la expresión reducida de DNA-PKcs en los cánceres. MicroRNA-101 se dirige al ADN-PKcs mediante la unión a 3'-UTR del ARNm de ADN-PKcs y reduce de manera eficiente los niveles de proteína de ADN-PKcs. [23] Pero miR-101 se reduce con más frecuencia en los cánceres, en lugar de aumentar. [24] [25]
La proteína HMGA2 también podría tener un efecto sobre las ADN-PKcs. HMGA2 retrasa la liberación de ADN-PKcs de sitios de roturas de doble hebra, interfiriendo con la reparación del ADN por la unión de extremos no homólogos y causando aberraciones cromosómicas. [26] El microARN let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 . [27] [28] En los tejidos adultos normales, casi no hay presente proteína HMGA2. En muchos cánceres, el microARN let-7 está reprimido. Como ejemplo, en los cánceres de mama, la región promotora que controla el microARN let-7a-3 / let-7b es frecuentemente reprimida por hipermetilación. [29] La reducción epigenética o la ausencia de microARN de let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2 y esto conduciría a una expresión defectuosa de las PKcs de ADN.
Las DNA-PKcs pueden ser reguladas positivamente por condiciones estresantes como en la gastritis asociada a Helicobacter pylori . [30] Después de la radiación ionizante, el ADN-PKcs aumentó en las células supervivientes de los tejidos del carcinoma de células escamosas orales. [31]
La proteína ATM es importante en la reparación recombinacional homóloga (HRR) de roturas de doble hebra de ADN. Cuando las células cancerosas son deficientes en ATM, las células son "adictas" al ADN-PKcs, importante en la vía alternativa de reparación del ADN para roturas de doble hebra, unión de extremos no homólogos (NHEJ). [32] Es decir, en las células mutantes ATM , un inhibidor de la DNA-PKcs provoca altos niveles de muerte celular apoptótica . En las células mutantes ATM , la pérdida adicional de ADN-PKcs deja a las células sin ninguna vía principal (HRR y NHEJ) para reparar las roturas de la doble hebra del ADN.
La expresión elevada de DNA-PKcs se encuentra en una gran fracción (40% a 90%) de algunos cánceres (la fracción restante de cánceres a menudo tiene una expresión reducida o ausente de DNA-PKcs). Se cree que la elevación de DNA-PKcs refleja la inducción de una capacidad de reparación compensatoria del DNA, debido a la inestabilidad del genoma en estos cánceres. [33] (Como se indica en el artículo Inestabilidad del genoma , tal inestabilidad del genoma puede deberse a deficiencias en otros genes de reparación del ADN presentes en los cánceres). Se cree que las PKcs elevadas de ADN son "beneficiosas para las células tumorales", [33] aunque sería a expensas del paciente. Como se indica en una tabla que enumera 12 tipos de cáncer informados en 20 publicaciones, [33] la fracción de cánceres con sobreexpresión de ADN-PKcs a menudo se asocia con un estadio avanzado del cáncer y un tiempo de supervivencia más corto para el paciente. Sin embargo, la tabla también indica que para algunos cánceres, la fracción de cánceres con ADN-PKcs reducidos o ausentes también se asocia con un estadio avanzado y una baja supervivencia del paciente.
La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es el principal proceso de reparación del ADN utilizado por las células somáticas de mamíferos para hacer frente a las roturas de doble hebra que ocurren continuamente en el genoma. DNA-PKcs es uno de los componentes clave de la maquinaria NHEJ. Los ratones deficientes en ADN-PKcs tienen una vida útil más corta y muestran una aparición más temprana de numerosas patologías relacionadas con el envejecimiento que los correspondientes compañeros de camada de tipo salvaje. [34] [35] Estos hallazgos sugieren que la falta de reparación eficiente de las roturas de la doble cadena del ADN da como resultado un envejecimiento prematuro, de acuerdo con la teoría del envejecimiento del daño al ADN . (Véase también Bernstein et al. [36] )
Se ha demostrado que DNA-PKcs interactúa con:
- Cajero automático , [37] [38]
- C1D , [39] y
- CDC5L , [40]
- CHEK1 , [37] [41]
- CHUK , [42]
- CIB1 , [43]
- DCLRE1C , [44]
- ILF2 , [45]
- ILF3 , [45]
- Ku80 , [46] [47] [48]
- NCOA6 , [49]
- P53 , [37] [39] [41]
- RPA2 , [50] y
- WRN . [37] [51]