La metilación del ADN en el cáncer juega una variedad de funciones, ayudando a cambiar la regulación saludable de la expresión génica a un patrón de enfermedad .
Todas las células de mamíferos que descienden de un óvulo fertilizado (un cigoto ) comparten una secuencia de ADN común (excepto por nuevas mutaciones en algunos linajes). Sin embargo, durante el desarrollo y la formación de diferentes tejidos, los factores epigenéticos cambian. Los cambios incluyen modificaciones de histonas , metilaciones de islas CpG y reorganizaciones de cromatina que pueden causar el silenciamiento estable o la activación de genes particulares. [1] Una vez que se forman los tejidos diferenciados, la metilación de la isla CpG generalmente se hereda de manera estable de una división celular a la siguiente a través de la maquinaria de mantenimiento de la metilación del ADN. [1]
En el cáncer, se encuentran varios cambios mutacionales en los genes que codifican proteínas. Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones conductoras y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero que silencian la expresión de proteínas en los genes afectados. [2] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación para provocar el silenciamiento génico en la progresión al cáncer. [3] En los cánceres colorrectales, alrededor de 600 a 800 genes se silencian transcripcionalmente, en comparación con los tejidos adyacentes de apariencia normal, mediante la metilación de la isla CpG. La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . [4]
Las islas CpG son elementos de control frecuentes
Las islas CpG tienen comúnmente de 200 a 2000 pares de bases de largo, tienen un contenido de pares de bases C: G > 50% y tienen secuencias frecuentes de CpG 5 '→ 3'. Aproximadamente el 70% de los promotores humanos ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen contienen una isla CpG . [5] [6]
Los promotores ubicados a una distancia del sitio de inicio de la transcripción de un gen también contienen con frecuencia islas CpG. El promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 , por ejemplo, se identificó y se localizó a unos 5.400 nucleótidos corriente arriba de su región codificante. [7] Las islas CpG también se encuentran con frecuencia en los promotores de ARN no codificantes funcionales , como los microARN y los ARN no codificantes largos (lncRNA).
La metilación de islas CpG en promotores silencia genes de forma estable
Los genes pueden silenciarse mediante metilación múltiple de sitios CpG en las islas CpG de sus promotores. [8] Incluso si el silenciamiento de un gen es iniciado por otro mecanismo, esto a menudo es seguido por la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para estabilizar el silenciamiento del gen. [8] Por otro lado, la hipometilación de islas CpG en los promotores puede resultar en una sobreexpresión de genes.
Promotor de hiper / hipometilación de CpG en el cáncer
En los cánceres, la pérdida de expresión de genes se produce aproximadamente 10 veces más frecuentemente por hipermetilación de islas CpG promotoras que por mutaciones. Por ejemplo, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, se producen alrededor de 600 a 800 islas CpG muy metiladas en promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [9] [10] [11] En contraste, como Vogelstein et al. [2] señalan que en un cáncer colorrectal hay típicamente sólo alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero.
Silenciamiento de genes de reparación de ADN en cáncer
En los cánceres esporádicos, en ocasiones se descubre que una deficiencia en la reparación del ADN se debe a una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, con mucha más frecuencia, la expresión reducida o ausente de un gen de reparación del ADN en el cáncer se debe a la metilación de su promotor. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales examinados, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen MGMT de reparación del ADN , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT . [12] De manera similar, entre 119 casos de cánceres colorrectales deficientes en reparación de desajustes que carecían de expresión del gen de reparación del ADN PMS2 , 6 tenían una mutación en el gen PMS2 , mientras que para 103 PMS2 era deficiente porque su compañero de emparejamiento MLH1 estaba reprimido debido a la metilación del promotor ( La proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [13] En los 10 casos restantes, la pérdida de la expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética del microARN, miR-155, que regula negativamente MLH1. [14]
Frecuencia de hipermetilación de genes de reparación de ADN en cáncer
Se encontró que veintidós genes de reparación del ADN con promotores hipermetilados y expresión reducida o ausente se producían entre 17 tipos de cáncer, como se enumeran en dos artículos de revisión. [15] La hipermetilación del promotor de MGMT ocurre con frecuencia en varios cánceres que incluyen el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40% -90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres de cerebro. [ cita requerida ] Esa revisión también indicó que la hipermetilación del promotor de LIG4 , NEIL1 , ATM , MLH1 o FANCB ocurre en frecuencias entre el 33% y el 82% en uno o más de los cánceres de cabeza y cuello , cánceres de pulmón de células no pequeñas o no pequeños carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón celular. El artículo [[Inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner del envejecimiento prematuro en el cáncer humano] indica que el gen de reparación del ADN WRN tiene un promotor que con frecuencia está hipermetilado en varios cánceres, con hipermetilación que ocurre en el 11% al 38% de los casos de cáncer colorrectal , de cabeza y de cabeza. cáncer de cuello , estómago , próstata , mama , tiroides , linfoma no Hodgkin , condrosarcoma y osteosarcoma (consulte WRN ).
Posible papel de la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer
Como discutieron Jin y Roberston en su revisión, [15] el silenciamiento de un gen de reparación del ADN por hipermetilación puede ser un paso muy temprano en la progresión hacia el cáncer. Se propone que tal silenciamiento actúa de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN y predispone a la célula y sus descendientes a la progresión al cáncer. Otra revisión [16] también indicó un papel temprano para la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer. Si un gen necesario para la reparación del ADN está hipermetilado, lo que da como resultado una reparación deficiente del ADN, se acumularán daños en el ADN. El aumento del daño del ADN tiende a provocar un aumento de errores durante la síntesis de ADN, lo que lleva a mutaciones que pueden dar lugar al cáncer.
Si la hipermetilación de un gen de reparación del ADN es un paso temprano en la carcinogénesis, también puede ocurrir en los tejidos de apariencia normal que rodean el cáncer del que surgió el cáncer (el defecto de campo ). Consulte la tabla siguiente.
Cáncer | Gene | Frecuencia en cáncer | Frecuencia en el defecto de campo | Árbitro. |
---|---|---|---|---|
Colorrectal | MGMT | 55% | 54% | [17] |
Colorrectal | MSH2 | 13% | 5% | [18] |
Colorrectal | WRN | 29% | 13% | [19] |
Cabeza y cuello | MGMT | 54% | 38% | [20] |
Cabeza y cuello | MLH1 | 33% | 25% | [21] |
Cáncer de pulmón de células no pequeñas | Cajero automático | 69% | 59% | [22] |
Cáncer de pulmón de células no pequeñas | MLH1 | 69% | 72% | [22] |
Estómago | MGMT | 88% | 78% | [23] |
Estómago | MLH1 | 73% | 20% | [24] |
Esófago | MLH1 | 77% -100% | 23% -79% | [25] |
Si bien los daños en el ADN pueden dar lugar a mutaciones a través de la síntesis de translesiones propensa a errores , los daños en el ADN también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante los procesos de reparación del ADN defectuosos. [26] [27] [28] [29] Los daños en el ADN que se acumulan debido a la hipermetilación de los promotores de los genes de reparación del ADN pueden ser una fuente del aumento de las alteraciones epigenéticas que se encuentran en muchos genes del cáncer.
En un estudio inicial, al observar un conjunto limitado de promotores transcripcionales, Fernandez et al. [30] examinó los perfiles de metilación del ADN de 855 tumores primarios. Comparando cada tipo de tumor con su tejido normal correspondiente, 729 sitios de islas CpG (55% de los 1322 sitios de islas CpG evaluados) mostraron metilación diferencial del ADN. De estos sitios, 496 estaban hipermetilados (reprimidos) y 233 estaban hipometilados (activados). Por tanto, existe un alto nivel de alteraciones en la metilación del promotor en tumores. Algunas de estas alteraciones pueden contribuir a la progresión del cáncer.
Metilación del ADN de microARN en cáncer
En los mamíferos, los microARN (miARN) regulan la actividad transcripcional de aproximadamente el 60% de los genes que codifican proteínas. [31] Cada miARN individual puede apuntar y reprimir la transcripción de, en promedio, aproximadamente 200 ARN mensajeros de genes que codifican proteínas. [32] Los promotores de aproximadamente un tercio de los 167 miARN evaluados por Vrba et al. [33] en los tejidos mamarios normales estaban diferencialmente hiper / hipometiladas en los cánceres de mama. Un estudio más reciente señaló que los 167 miARN evaluados por Vrba et al. sólo el 10% de los miARN encontrados se expresaron en los tejidos mamarios. [34] Este estudio posterior encontró que el 58% de los miARN en el tejido mamario tenían regiones metiladas diferencialmente en sus promotores en los cánceres de mama, incluidos 278 miARN hipermetilados y 802 miARN hipometilados.
Un miARN que se sobreexpresa aproximadamente 100 veces en los cánceres de mama es el miR-182. [35] MiR-182 se dirige al ARN mensajero BRCA1 y puede ser una causa importante de expresión reducida de la proteína BRCA1 en muchos cánceres de mama [36] (ver también BRCA1 ).
microARN que controlan los genes de la ADN metiltransferasa en el cáncer
Algunos miARN se dirigen a los ARN mensajeros de los genes de ADN metiltransferasa DNMT1 , DNMT3A y DNMT3B , cuyos productos génicos son necesarios para iniciar y estabilizar las metilaciones del promotor. Como se resume en tres revisiones, [37] [38] [39] miARN miR-29a, miR-29b y miR-29c se dirigen a DNMT3A y DNMT3B; miR-148a y miR-148b tienen como objetivo DNMT3B; y miR-152 y miR-301 diana DNMT1. Además, miR-34b se dirige a DNMT1 y el propio promotor de miR-34b está hipermetilado y sub-expresado en la mayoría de los cánceres de próstata. [40] Cuando se altera la expresión de estos microARN, también pueden ser una fuente de hiper / hipometilación de los promotores de genes que codifican proteínas en los cánceres.
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