La proteína de reparación por escisión de ADN ERCC-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ERCC1 . [5] Junto con ERCC4 , ERCC1 forma el complejo enzimático ERCC1-XPF que participa en la reparación y recombinación del ADN . [6] [7]
ERCC1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ERCC1 , COFS4, RAD10, UV20, reparación por escisión grupo de complementación cruzada 1, reparación por escisión 1 de ERCC, subunidad no catalítica de endonucleasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 126380 MGI : 95412 HomoloGene : 1501 GeneCards : ERCC1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | 19 de Cr: 45,41 - 45,48 Mb | Crónicas 7: 19,34 - 19,36 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Muchos aspectos de estos dos productos génicos se describen juntos aquí porque son socios durante la reparación del ADN. La nucleasa ERCC1-XPF es una actividad esencial en la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). La nucleasa ERCC1-XPF también funciona en vías para reparar roturas de doble cadena en el ADN y en la reparación del daño de "entrecruzamiento" que une de manera dañina las dos cadenas de ADN.
Las células con mutaciones incapacitantes en ERCC1 son más sensibles de lo normal a determinados agentes que dañan el ADN, incluida la radiación ultravioleta (UV) y a los productos químicos que provocan el entrecruzamiento entre las cadenas de ADN. Los ratones modificados genéticamente con mutaciones incapacitantes en ERCC1 tienen defectos en la reparación del ADN, acompañados de cambios fisiológicos inducidos por el estrés metabólico que resultan en un envejecimiento prematuro. [8] La deleción completa de ERCC1 es incompatible con la viabilidad de los ratones, y no se han encontrado individuos humanos con deleción completa (homocigótica) de ERCC1. Raras personas en la población humana albergan mutaciones heredadas que deterioran la función de ERCC1. Cuando los genes normales están ausentes, estas mutaciones pueden conducir a síndromes humanos, incluido el síndrome de Cockayne (CS) y COFS .
ERCC1 y ERCC4 son los nombres de genes asignados en los genomas de mamíferos, incluido el genoma humano ( Homo sapiens ). En todos los organismos eucariotas se encuentran genes similares con funciones similares.
Gene
El ADN genómico de ERCC1 fue el primer gen de reparación del ADN humano que se aisló mediante clonación molecular. El método original consistía en la transferencia de fragmentos del genoma humano a líneas celulares mutantes sensibles a la luz ultravioleta (UV) derivadas de células de ovario de hámster chino . [9] Como reflejo de este método de complementación genética de especies cruzadas , el gen se denominó “Reparación por escisión de complementación cruzada 1”. Se aislaron múltiples grupos de complementación independientes de células de ovario de hámster chino (CHO), [10] y este gen restauró la resistencia a los rayos UV en las células del grupo de complementación 1.
El gen ERCC1 humano codifica la proteína ERCC1 de 297 aminoácidos con una masa molecular de aproximadamente 32,500 daltons.
En otros genomas eucariotas se encuentran genes similares a ERCC1 con funciones equivalentes (ortólogos). Algunos de los ortólogos de genes más estudiados incluyen RAD10 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae y swi10 + en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe .
Proteína
Una molécula ERCC1 y una molécula XPF se unen, formando un heterodímero ERCC1-XPF que es la forma nucleasa activa de la enzima. En el heterodímero ERCC1 – XPF, ERCC1 media las interacciones ADN– y proteína – proteína. XPF proporciona el sitio activo de la endonucleasa y participa en la unión del ADN y en interacciones adicionales proteína-proteína. [9]
La proteína ERCC4 / XPF consta de dos dominios conservados separados por una región menos conservada en el medio. La región N-terminal tiene homología con varios dominios conservados de helicasas de ADN que pertenecen a la superfamilia II, aunque XPF no es una helicasa de ADN. [11] La región C-terminal de XPF incluye los residuos del sitio activo para la actividad nucleasa. [12] La mayor parte de la proteína ERCC1 está relacionada a nivel de secuencia con el extremo C-terminal de la proteína XPF, [13] pero no hay residuos en el dominio nucleasa. Un dominio "hélice-horquilla-hélice" de unión al ADN en el extremo C-terminal de cada proteína.
Por la secuencia primaria y la similitud estructural de la proteína, la nucleasa ERCC1-XPF es un miembro de una familia más amplia de nucleasas de ADN específicas de estructura que comprende dos subunidades. Tales nucleasas incluyen, por ejemplo, la nucleasa MUS81 - EME1 .
Nucleasa de estructura específica
El complejo ERCC1 – XPF es una endonucleasa de estructura específica. ERCC1-XPF no corta el ADN que es exclusivamente monocatenario o bicatenario, pero escinde el esqueleto del fosfodiéster del ADN específicamente en las uniones entre el ADN bicatenario y monocatenario. Introduce un corte en el ADN de doble hebra en el lado 5 'de dicha unión, a unos dos nucleótidos de distancia. [14] Esta especificidad de estructura se demostró inicialmente para RAD10-RAD1, los ortólogos de levadura de ERCC1 y XPF. [15]
Los motivos hidrofóbicos hélice-horquilla-hélice en las regiones C-terminales de ERCC1 y XPF interactúan para promover la dimerización de las dos proteínas. [16] No hay actividad catalítica en ausencia de dimerización. De hecho, aunque el dominio catalítico está dentro de XPF y ERCC1 es catalíticamente inactivo, ERCC1 es indispensable para la actividad del complejo.
Se han propuesto varios modelos para la unión de ERCC1-XPF al ADN, basados en estructuras parciales de fragmentos de proteínas relevantes a resolución atómica. [16] La unión al ADN mediada por los dominios hélice-horquilla-hélice de los dominios ERCC1 y XPF coloca al heterodímero en la unión entre el ADN bicatenario y monocatenario.
Reparación por escisión de nucleótidos
Durante la reparación por escisión de nucleótidos, varios complejos de proteínas cooperan para reconocer el ADN dañado y separar localmente la hélice del ADN a una distancia corta a cada lado del sitio del daño del ADN. La nucleasa ERCC1-XPF hace una incisión en la hebra de ADN dañada en el lado 5 ′ de la lesión. [14] Durante la NER, la proteína ERCC1 interactúa con la proteína XPA para coordinar la unión del ADN y la proteína.
Reparación de rotura de doble cadena de ADN
Las células de mamíferos con ERCC1-XPF mutante son moderadamente más sensibles que las células normales a los agentes (como la radiación ionizante) que causan roturas de doble hebra en el ADN. [17] [18] Vías particulares de reparación por recombinación homóloga y unión de extremos no homóloga dependen de la función ERCC1-XPF. [19] [20] La actividad relevante de ERCC1 – XPF para ambos tipos de reparación de rotura de doble hebra es la capacidad de eliminar las colas de hebra única 3 'no homólogas de los extremos del ADN antes de volver a unirse. Esta actividad es necesaria durante una subruta de hibridación de una sola hebra de recombinación homóloga. El recorte de la cola monocatenaria 3 'también es necesario en una subruta mecánicamente distinta de unión de extremos no homóloga, que depende de las proteínas Ku. [17] La integración homóloga de ADN, una técnica importante para la manipulación genética, depende de la función de ERCC1-XPF en la célula huésped. [21]
Reparación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN
Las células de mamífero que portan mutaciones en ERCC1 o XPF son especialmente sensibles a los agentes que causan entrecruzamiento entre cadenas de ADN. [22] Los enlaces cruzados entre cadenas bloquean la progresión de la replicación del ADN, y las estructuras en las horquillas de replicación del ADN bloqueadas proporcionan sustratos para la escisión por ERCC1-XPF. [23] [24] Se pueden hacer incisiones en cualquier lado de la reticulación en una hebra de ADN para desenganchar la reticulación e iniciar la reparación. Alternativamente, se puede realizar una ruptura de doble hebra en el ADN cerca de la ICL, y la reparación de recombinación homóloga posterior puede implicar la acción de ERCC1-XPF. Aunque no es la única nucleasa involucrada, ERCC1-XPF es necesaria para la reparación de ICL durante varias fases del ciclo celular. [25] [26]
Significación clínica
Síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético
Se han notificado algunos pacientes con mutaciones ERCC1 gravemente discapacitantes que causan el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS). [8] [27] El síndrome de COFS es un trastorno recesivo poco común en el que los individuos afectados experimentan un rápido deterioro neurológico e indicaciones de envejecimiento acelerado. Un caso muy severo de tales mutaciones incapacitantes es la mutación F231L en el dominio tándem hélice-horquilla-hélice de ERCC1 en su interfaz con XPF. [27] [28] Se muestra que esta única mutación es muy importante para la estabilidad del complejo ERCC1-XPF. Este residuo de fenilalanina está ayudando a ERCC1 a acomodar un residuo de fenilalanina clave de XPF (F894) y la mutación (F231L) altera esta función de acomodación. Como consecuencia, F894 sobresale de la interfaz y el complejo mutante se disocia más rápido en comparación con el nativo. [28] La esperanza de vida de los pacientes con tales mutaciones suele ser de aproximadamente uno a dos años. [27]
Síndrome de Cockayne
Un paciente con síndrome de Cockayne (CS) tipo II designado CS20LO exhibió una mutación homocigótica en el exón 7 de ERCC1, produciendo una mutación F231L. [29]
Relevancia en quimioterapia
La medición de la actividad de ERCC1 puede tener utilidad en la medicina clínica del cáncer porque un mecanismo de resistencia a los fármacos de quimioterapia con platino se correlaciona con una alta actividad de ERCC1. La reparación por escisión de nucleótidos (NER) es el mecanismo principal de reparación del ADN que elimina los aductos terapéuticos de platino-ADN del ADN del tumor. Los niveles de actividad de ERCC1, que son una parte importante de la vía final común de NER, pueden servir como un marcador del rendimiento general de NER. Esto se ha sugerido para pacientes con cánceres gástrico, [30] de ovario y de vejiga. [31] En el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los tumores extirpados quirúrgicamente que no reciben terapia adicional tienen una mejor supervivencia si ERCC1 positivo que si ERCC1 negativo. Por lo tanto, la positividad de ERCC1 es un marcador de pronóstico favorable, que se refiere a cómo se desarrollará la enfermedad si no se trata más. Los tumores de CPCNP ERCC1 positivos no se benefician de la quimioterapia adyuvante con platino. Sin embargo, los tumores de CPCNP ERCC1 negativos, con peor pronóstico sin tratamiento, obtienen un beneficio sustancial de la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino. Por lo tanto, un ERCC1 alto es un marcador predictivo negativo, que se refiere a cómo responderá a un tipo específico de tratamiento. [32] [33] En el cáncer colorrectal , los ensayos clínicos no han demostrado la capacidad predictiva de ERCC1 en el tratamiento con oxaliplatino. Por tanto, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) no ha recomendado la prueba ERCC1 antes del uso de oxaliplatino en la práctica habitual. [34] [35] La genotipificación de ERCC1 en humanos ha mostrado un polimorfismo significativo en el codón 118. [36] Estos polimorfismos pueden tener efectos diferenciales sobre el daño del platino y la mitomicina. [36]
Deficiencia en cáncer
La expresión de la proteína ERCC1 está reducida o ausente en 84% a 100% de los cánceres colorrectales , [37] [38] y se ha informado que una menor expresión de ERCC1 está asociada con un pronóstico desfavorable en pacientes que reciben tratamiento con oxaliplatino. [34] El promotor de ERCC1 está metilado en 38% de los gliomas, lo que resulta en una expresión reducida de ARNm y proteínas . [39] El promotor de ERCC1 se localizó en el ADN 5 kilobases corriente arriba de la región codificante de la proteína. [39] Las frecuencias de las reducciones epigenéticas de otros nueve genes de reparación del ADN se evaluaron en varios cánceres y oscilan entre el 2% ( OGG1 en el cáncer de tiroides papilar) y el 88% y el 90% ( MGMT en los cánceres de estómago y colon, respectivamente). Por tanto, la reducción de la expresión proteica de ERCC1 en el 84% al 100% de los cánceres de colon indica que la reducción de ERCC1 es una de las reducciones más frecuentes de un gen de reparación del ADN observada en un cáncer. [ cita requerida ] La deficiencia en la expresión de la proteína ERCC1 parece ser un evento temprano en la carcinogénesis del colon , ya que se encontró que ERCC1 era deficiente en el 40% de las criptas dentro de los 10 cm a cada lado de los adenocarcinomas de colon (dentro de los defectos de campo tempranos de los cuales el probablemente surgieron cánceres). [37]
El cadmio (Cd) y sus compuestos son carcinógenos humanos bien conocidos . Durante la transformación maligna inducida por Cd, las regiones promotoras de ERCC1 , así como de h MSH2 , XRCC1 y h OGG1 , estaban fuertemente metiladas y tanto el ARN mensajero como las proteínas de estos genes de reparación del ADN se redujeron progresivamente. [40] El daño al ADN también aumentó con la transformación inducida por Cd. [40] Es poco probable que la reducción de la expresión proteica de ERCC1 en la progresión a cáncer esporádico se deba a una mutación. Mientras que las mutaciones de la línea germinal (familiares) en los genes de reparación del ADN causan un alto riesgo de cáncer (ver el deterioro hereditario en la reparación del ADN aumenta el riesgo de cáncer ), las mutaciones somáticas en los genes de reparación del ADN, incluido ERCC1 , solo ocurren a niveles bajos en los ) cánceres. [41]
El control del nivel de proteína ERCC1 se produjo a nivel de traducción. Además de la secuencia de tipo salvaje, existen tres variantes de corte y empalme de ARNm ERCC1. [42] También se ha encontrado que el ARNm de ERCC1 tiene puntos de inicio de transcripción de tipo salvaje o tres alternativos . Ni el nivel de transcripción general de ARNm, la variación de empalme ni el punto de inicio de la transcripción del ARNm se correlacionan con el nivel de proteína de ERCC1. La tasa de renovación de la proteína ERCC1 tampoco se correlaciona con el nivel de proteína ERCC1. Se ha demostrado un control del nivel de traducción de ERCC1, debido a un microARN (miARN), durante la infección viral por VIH . Un miARN del elemento de respuesta a la transactivación (TAR) , codificado por el virus del VIH, regula negativamente la expresión de la proteína ERCC1. [43] TAR miARN permite la transcripción del ARNm de ERCC1, pero actúa a nivel del cuerpo p para prevenir la traducción de la proteína ERCC1. (Un cuerpo p es un "cuerpo de procesamiento" de gránulos citoplasmáticos que interactúa con los miARN para reprimir la traducción o desencadenar la degradación de los ARN diana.) En las líneas celulares de cáncer de mama, casi un tercio (55/167) de los promotores de miARN fueron blancos de metilación aberrante ( represión epigenética ). [44] En los propios cánceres de mama, se encontró metilación de miARN let-7a-3 / let-7b en particular. Esto indica que let-7a-3 / let-7b puede reprimirse epigenéticamente.
La represión de let-7a puede causar la represión de la expresión de ERCC1 a través de un paso intermedio que involucra al gen HMGA2 . El miARN let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 y, en los tejidos adultos normales, casi no hay presente proteína HMGA2. [45] (Véase también Precursor de microARN Let-7 .) La reducción o ausencia de miARN let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2 . Las proteínas HMGA se caracterizan por tres dominios de unión al ADN, denominados ganchos AT , y una cola carboxi-terminal ácida. Las proteínas HMGA son factores de transcripción arquitectónicos de cromatina que regulan tanto positiva como negativamente la transcripción de una variedad de genes. No muestran capacidad de activación transcripcional directa, pero regulan la expresión génica cambiando la conformación local del ADN. La regulación se logra mediante la unión a regiones ricas en AT en el ADN y / o la interacción directa con varios factores de transcripción. [46] HMGA2 se dirige y modifica la arquitectura de la cromatina en el gen ERCC1 , reduciendo su expresión. [47] La hipermetilación del promotor de let-7a miARN reduce su expresión y esto permite la hiperexpresión de HMGA2. La hiperexpresión de HMGA2 puede entonces reducir la expresión de ERCC1.
Por tanto, existen tres mecanismos que pueden ser responsables del bajo nivel de expresión proteica de ERCC1 en el 84% al 100% de los cánceres de colon esporádicos. A partir de los resultados de los gliomas y la carcinogénesis de cadmio, la metilación del promotor ERCC1 puede ser un factor. Uno o más miARN que reprimen ERCC1 pueden ser un factor. Y el miARN let-7a reducido epigenéticamente que permite la hiperexpresión de HMGA2 también podría reducir la expresión proteica de ERCC1 en cánceres de colon. No se ha determinado qué mecanismo epigenético ocurre con mayor frecuencia o si múltiples mecanismos epigenéticos reducen la expresión de la proteína ERCC1 en los cánceres de colon. [ cita requerida ]
Envejecimiento acelerado
Los ratones mutantes Ercc1 deficientes en la reparación del ADN muestran numerosas características de envejecimiento acelerado y tienen una vida útil limitada. [48] El envejecimiento acelerado en el mutante afecta a varios órganos. Los ratones mutantes Ercc1 son deficientes en varios procesos de reparación del ADN, incluida la reparación del ADN acoplada a la transcripción . Esta deficiencia evita la reanudación de la síntesis de ARN en la hebra de ADN molde después de recibir un daño en el ADN que bloquea la transcripción . Tales bloqueos de la transcripción parecen promover el envejecimiento prematuro, particularmente en órganos que no proliferan o que proliferan lentamente, como el sistema nervioso, el hígado y el riñón [49] (ver la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
Cuando los ratones mutantes Ercc1 fueron sometidos a restricción dietética, su respuesta se asemejó mucho a la respuesta beneficiosa a la restricción dietética de los ratones de tipo salvaje. La restricción dietética extendió la vida útil de los ratones mutantes Ercc1 de 10 a 35 semanas para los machos y de 13 a 39 semanas para las hembras. [48] Parece que en los ratones mutantes Ercc1 la restricción dietética, al tiempo que retrasa el envejecimiento, también atenúa la acumulación de daño en el ADN de todo el genoma y preserva la producción transcripcional, lo que probablemente contribuya a mejorar la viabilidad celular. [48]
Espermatogénesis y ovogénesis
Tanto los ratones machos como las hembras deficientes en Ercc1 son infértiles . [50] La función de reparación del ADN de Ercc1 parece ser necesaria en las células germinales masculinas y femeninas en todas las etapas de su maduración. Los testículos de los ratones deficientes en Ercc1 tienen un mayor nivel de 8-oxoguanina en su ADN , lo que sugiere que Ercc1 puede tener un papel en la eliminación de los daños oxidativos del ADN .
Notas
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre Xeroderma Pigmentosum