La ADN ligasa 4 es una enzima que en humanos está codificada por el gen LIG4 . [5]
LIG4 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LIG4 , LIG4S, ADN ligasa 4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601837 MGI : 1335098 HomoloGene : 1736 GeneCards : LIG4 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 13: 108,21 - 108,22 Mb | Crónicas 8: 9,97 - 9,98 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Función
La proteína codificada por este gen es una ADN ligasa dependiente de ATP que se une a las roturas de doble hebra durante la vía de unión de extremos no homólogos de la reparación de rotura de doble hebra. También es esencial para V (D) J recombinación . Lig4 forma un complejo con XRCC4 y además interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) y XLF / Cernunnos , que también son necesarios para NHEJ. Se ha resuelto la estructura cristalina del complejo Lig4 / XRCC4. [6] Los defectos en este gen son la causa del síndrome LIG4 . El homólogo de levadura de Lig4 es Dnl4.
Síndrome LIG4
En los seres humanos, la deficiencia de ADN ligasa 4 da como resultado una afección clínica conocida como síndrome LIG4. Este síndrome se caracteriza por sensibilidad a la radiación celular, retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, microcefalia, dismorfismos faciales, mayor predisposición a la leucemia, grados variables de inmunodeficiencia y número reducido de células sanguíneas. [7] [8]
Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas
La acumulación de daño en el ADN que conduce al agotamiento de las células madre se considera un aspecto importante del envejecimiento. [9] [10] La deficiencia de lig4 en las células madre pluripotentes altera la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y da como resultado la acumulación de roturas de doble cadena de ADN y una mayor apoptosis. [8] La deficiencia de Lig4 en el ratón provoca una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas y celularidad de la médula ósea durante el envejecimiento. [11] La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la deficiencia de lig4 sugiere que el NHEJ mediado por lig4 es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse frente al estrés fisiológico a lo largo del tiempo. [8] [11]
Interacciones
Se ha demostrado que LIG4 interactúa con XRCC4 a través de su dominio BRCT . [12] [6] Esta interacción estabiliza la proteína LIG4 en las células; las células que son deficientes para XRCC4 , como las células XR-1, tienen niveles reducidos de LIG4. [13]
Mecanismo
LIG4 es una ADN ligasa dependiente de ATP. LIG4 usa ATP para adenilarse a sí mismo y luego transfiere el grupo AMP al fosfato 5 'de un extremo del ADN. El ataque nucleófilo por el grupo hidroxilo 3 'de un segundo extremo del ADN y la liberación de AMP producen el producto de ligación. La adenilación de LIG4 es estimulada por XRCC4 y XLF . [14]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000174405 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000049717 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: LIG4 ligasa IV, ADN, dependiente de ATP" .
- ^ a b Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (diciembre de 2001). "Estructura cristalina de un complejo de ligasa IV Xrcc4-ADN". Biología estructural de la naturaleza . 8 (12): 1015–9. doi : 10.1038 / nsb725 . PMID 11702069 .
- ^ Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM , Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (febrero de 2010). "La mutación homocigótica de ADN ligasa IV R278H en ratones conduce a SCID con fugas y representa un modelo para el síndrome LIG4 humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (7): 3024–9. doi : 10.1073 / pnas.0914865107 . PMC 2840307 . PMID 20133615 .
- ^ a b c Tilgner K, Neganova I, Moreno-Gimeno I, Al-Aama JY, Burks D, Yung S, Singhapol C, Saretzki G, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (agosto de 2013). "Un modelo humano de iPSC de deficiencia de ligasa IV revela un papel importante para la reparación de DSB mediada por NHEJ en la supervivencia y estabilidad genómica de células madre pluripotentes inducidas y progenitores hematopoyéticos emergentes" . Muerte y diferenciación celular . 20 (8): 1089–100. doi : 10.1038 / cdd.2013.44 . PMC 3705601 . PMID 23722522 .
- ^ Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (junio de 2007). "Las deficiencias en la reparación del daño del ADN limitan la función de las células madre hematopoyéticas con la edad". Naturaleza . 447 (7145): 725–9. doi : 10.1038 / nature05862 . PMID 17554309 .
- ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "Capítulo 1: El cáncer y el envejecimiento como consecuencias del daño del ADN no reparado" . En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nueva investigación sobre daños en el ADN . Nueva York: Nova Science Publishers, Inc. págs. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2.
- ^ a b Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (junio de 2007 ). "La reparación del ADN es limitante para las células madre hematopoyéticas durante el envejecimiento". Naturaleza . 447 (7145): 686–90. doi : 10.1038 / nature05875 . PMID 17554302 .
- ^ Deshpande RA, Wilson TE (octubre de 2007). "Modos de interacción entre proteínas de levadura Nej1, Lif1 y Dnl4 y comparación con XLF, XRCC4 y Lig4 humanos" . Reparación de ADN . 6 (10): 1507–16. doi : 10.1016 / j.dnarep.2007.04.014 . PMC 2064958 . PMID 17567543 .
- ^ Bryans M, Valenzano MC, Stamato TD (enero de 1999). "Ausencia de proteína ADN ligasa IV en células XR-1: evidencia de estabilización por XRCC4". Investigación de mutaciones . 433 (1): 53–8. doi : 10.1016 / s0921-8777 (98) 00063-9 . PMID 10047779 .
- ^ Mahaney BL, Hammel M, Meek K, Tainer JA, Lees-Miller SP (febrero de 2013). "XRCC4 y XLF forman filamentos de proteína helicoidales largos adecuados para la protección y alineación del extremo del ADN para facilitar la reparación de roturas de doble cadena del ADN" . Bioquímica y Biología Celular . 91 (1): 31–41. doi : 10.1139 / bcb-2012-0058 . PMC 3725335 . PMID 23442139 .
Otras lecturas
- Wei YF, Robins P, Carter K, Caldecott K, Pappin DJ, Yu GL, Wang RP, Shell BK, Nash RA, Schär P (junio de 1995). "Clonación molecular y expresión de ADNc humanos que codifican una nueva ADN ligasa IV y ADN ligasa III, una enzima activa en la reparación y recombinación del ADN" . Biología Molecular y Celular . 15 (6): 3206–16. doi : 10.1128 / mcb.15.6.3206 . PMC 230553 . PMID 7760816 .
- Robins P, Lindahl T (septiembre de 1996). "ADN ligasa IV de núcleos de células HeLa" . La revista de química biológica . 271 (39): 24257–61. doi : 10.1074 / jbc.271.39.24257 . PMID 8798671 .
- Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (julio de 1997). "Actividad de la ADN ligasa IV estimulada por la formación de complejos con la proteína XRCC4 en células de mamíferos". Naturaleza . 388 (6641): 492–5. doi : 10.1038 / 41358 . PMID 9242410 .
- Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (agosto de 1997). "La proteína de reparación de rotura de doble hebra de ADN de mamíferos XRCC4 interactúa con la ligasa IV de ADN" . Biología actual . 7 (8): 588–98. doi : 10.1016 / S0960-9822 (06) 00258-2 . PMID 9259561 .
- Grawunder U, Zimmer D, Lieber MR (julio de 1998). "La ADN ligasa IV se une a XRCC4 a través de un motivo ubicado entre sus dominios BRCT y no dentro de ellos". Biología actual . 8 (15): 873–6. doi : 10.1016 / S0960-9822 (07) 00349-1 . PMID 9705934 .
- Grawunder U, Zimmer D, Fugmann S, Schwarz K, Lieber MR (octubre de 1998). "La ADN ligasa IV es esencial para la recombinación de V (D) J y la reparación de la rotura de la doble hebra del ADN en los linfocitos precursores humanos". Célula molecular . 2 (4): 477–84. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80147-1 . PMID 9809069 .
- Riballo E, Critchlow SE, Teo SH, Doherty AJ, Priestley A, Broughton B, Kysela B, Beamish H, Plowman N, Arlett CF, Lehmann AR, Jackson SP, Jeggo PA (julio de 1999). "Identificación de un defecto en la ADN ligasa IV en un paciente con leucemia radiosensible". Biología actual . 9 (13): 699–702. doi : 10.1016 / S0960-9822 (99) 80311-X . PMID 10395545 .
- Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (diciembre de 1999). "Especificidades de sustrato e identificación de sustratos putativos de miembros de la familia ATM quinasa" . La revista de química biológica . 274 (53): 37538–43. doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . PMID 10608806 .
- Nick McElhinny SA, Snowden CM, McCarville J, Ramsden DA (mayo de 2000). "Ku recluta el complejo XRCC4-ligasa IV a los extremos del ADN" . Biología Molecular y Celular . 20 (9): 2996–3003. doi : 10.1128 / MCB.20.9.2996-3003.2000 . PMC 85565 . PMID 10757784 .
- Chen L, Trujillo K, Sung P, Tomkinson AE (agosto de 2000). "Interacciones del complejo ADN ligasa IV-XRCC4 con extremos de ADN y la proteína quinasa dependiente de ADN" . La revista de química biológica . 275 (34): 26196–205. doi : 10.1074 / jbc.M000491200 . PMID 10854421 .
- Lee KJ, Huang J, Takeda Y, Dynan WS (noviembre de 2000). "La ADN ligasa IV y XRCC4 forman un tetrámero mixto estable que funciona sinérgicamente con otros factores de reparación en un sistema de unión de extremos sin células" . La revista de química biológica . 275 (44): 34787–96. doi : 10.1074 / jbc.M004011200 . PMID 10945980 .
- Riballo E, Doherty AJ, Dai Y, Stiff T, Oettinger MA, Jeggo PA, Kysela B (agosto de 2001). "Impacto celular y bioquímico de una mutación en la ADN ligasa IV que confiere radiosensibilidad clínica" . La revista de química biológica . 276 (33): 31124–32. doi : 10.1074 / jbc.M103866200 . PMID 11349135 .
- Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (diciembre de 2001). "Estructura cristalina de un complejo de ligasa IV Xrcc4-ADN". Biología estructural de la naturaleza . 8 (12): 1015–9. doi : 10.1038 / nsb725 . PMID 11702069 .
- O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P ( Diciembre de 2001). "Mutaciones de ADN ligasa IV identificadas en pacientes que presentan retraso en el desarrollo e inmunodeficiencia". Célula molecular . 8 (6): 1175–85. doi : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00408-7 . PMID 11779494 .
- Kuschel B, Auranen A, McBride S, Novik KL, Antoniou A, Lipscombe JM, Day NE, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD, Dunning A (junio de 2002). "Variantes en genes de reparación de rotura de doble hebra de ADN y susceptibilidad al cáncer de mama" . Genética molecular humana . 11 (12): 1399–407. doi : 10.1093 / hmg / 11.12.1399 . PMID 12023982 .
- Mahajan KN, Nick McElhinny SA, Mitchell BS, Ramsden DA (julio de 2002). "Asociación de ADN polimerasa mu (pol mu) con Ku y ligasa IV: papel de pol mu en la reparación de rotura de doble hebra de unión final" . Biología Molecular y Celular . 22 (14): 5194–202. doi : 10.1128 / MCB.22.14.5194-5202.2002 . PMC 139779 . PMID 12077346 .
- Roth DB (julio de 2002). "Mecanismos amplificadores de la linfomagénesis". Célula molecular . 10 (1): 1–2. doi : 10.1016 / S1097-2765 (02) 00573-7 . PMID 12150897 .
- Smogorzewska A, Karlseder J, Holtgreve-Grez H, Jauch A, de Lange T (octubre de 2002). "NHEJ dependiente de ADN ligasa IV de telómeros de mamíferos desprotegidos en G1 y G2" (PDF) . Biología actual . 12 (19): 1635–44. doi : 10.1016 / S0960-9822 (02) 01179-X . PMID 12361565 .
- Roddam PL, Rollinson S, O'Driscoll M, Jeggo PA, Jack A, Morgan GJ (diciembre de 2002). "Las variantes genéticas de la ADN ligasa IV de NHEJ pueden afectar el riesgo de desarrollar mieloma múltiple, un tumor caracterizado por una recombinación de cambio de clase aberrante" . Revista de Genética Médica . 39 (12): 900–5. doi : 10.1136 / jmg.39.12.900 . PMC 1757220 . PMID 12471202 .