DSCAM y Dscam son abreviaturas de molécula de adhesión celular del síndrome de Down . [5] En los seres humanos, DSCAM se refiere a un gen que codifica una de varias isoformas de proteínas . [6]
DSCAM | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DSCAM , CHD2, CHD2-42, CHD2-52, molécula de adhesión celular DS | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602523 MGI : 1196281 HomoloGene : 74393 GeneCards : DSCAM | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 21: 40,01 - 40,85 Mb | Crónicas 16: 96,59 - 97,17 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Molécula de adhesión celular del síndrome de Down, cordados | |
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Identificadores | |
Símbolo | DSCAM_chordates |
InterPro | IPR033027 |
El síndrome de Down (SD), causado por la trisomía 21 , es el defecto congénito más común asociado con la discapacidad intelectual . DSCAM juega un papel crucial en el desarrollo del SD: se expresa en el sistema nervioso en desarrollo, y el nivel más alto de expresión ocurre en el cerebro fetal. Cuando se sobreexpresa en el sistema nervioso central fetal en desarrollo, conduce al síndrome de Down.
Un homólogo de la proteína Dscam en Drosophila melanogaster tiene 38.016 isoformas [7] que surgen de cuatro grupos de exones variables (12, 48, 33 y 2 alternativas, respectivamente). [5] En comparación, todo el genoma de Drosophila melanogaster solo tiene 15.016 genes. La diversidad de isoformas del corte y empalme alternativo del gen Dscam1 en D. melanogaster permite que cada neurona de la mosca muestre un conjunto único de proteínas Dscam en su superficie celular. La interacción Dscam estimula los mecanismos neuronales de auto-evitación que son esenciales para el desarrollo normal del circuito neuronal. [8]
Historia / descubrimiento
La estructura de la proteína DSCAM se conserva, con aproximadamente más del 20% de identidad de aminoácidos en los deuterostomas y protostomas , y asumiendo un gen homólogo ancestral, sitúa el origen del gen DSCAM en> 600 millones de años. Desde entonces, el gen DSCAM se ha duplicado al menos una vez en vertebrados e insectos. [9] [10]
DSCAM se identificó por primera vez en un esfuerzo por caracterizar proteínas ubicadas dentro de la banda de cromosomas humanos 21q22 , una región conocida por desempeñar un papel fundamental en el síndrome de Down. [11] El nombre molécula de adhesión celular del síndrome de Down se eligió por una combinación de razones que incluyen: 1) ubicación cromosómica, 2) su expresión apropiada (normal) en el tejido neural en desarrollo y 3) su estructura como un receptor de Ig relacionado con otras células moléculas de adhesión (CAM). [12]
Gene
El gen DSCAM se ha identificado en la región crítica de DS. Se prevé que Dscam sea una proteína transmembrana y un miembro de la superfamilia de moléculas de adhesión celular de inmunoglobulina (Ig) . Se expresa en el sistema nervioso en desarrollo y el nivel más alto de expresión ocurre en el cerebro fetal. Cuando este gen se sobreexpresa en el sistema nervioso central fetal en desarrollo, conduce al síndrome de Down. Diversas glicoproteínas de superficies celulares y matrices extracelulares, denominadas operativamente como "moléculas de adhesión", son importantes en la especificación de las interacciones celulares durante el desarrollo, así como en el mantenimiento y la regeneración del sistema nervioso. [13]
Otro gen similar a DSCAM, DSCAML1 , se encuentra en la banda del cromosoma 11q23, un locus asociado con los síndromes de Gilles de la Tourette y Jacobsen . [14]
Se han producido algunos cambios intrigantes en la estructura genética de DSCAM en artrópodos donde varias duplicaciones de exones generaron tres grandes matrices en tándem que se empalmaron alternativamente. [15] Este empalme alternativo de secuencias de exones individuales dentro de una matriz se produce de manera combinatoria y mutuamente excluyente, lo que permite la expresión de decenas de miles de isoformas de Dscam . En los genomas de los artrópodos, estas tres grandes matrices de exones codifican las mitades N-terminales del segundo y tercer dominios de Ig y el dominio completo de Ig7. [10] [15] [16] [17] Las diferentes estructuras de estas isoformas conducen a diferencias en las interacciones de unión. Las estructuras cristalinas de dos isoformas de D. melanogaster (con los primeros cuatro dominios Ig solamente), D9.9 y D1.34 ( PDB : 2V5R , 2V5S ) muestran grandes variaciones en sus epítopos de unión e interfaz y conformaciones de dimerización . Gran parte de la diferencia se encuentra en el bucle de dominio Ig3. [18]
Comparar la homología entre genes y sus productos es fundamental para comprender la relación filogenética a lo largo de la vía evolutiva. Además de las miles de isoformas que se pueden poblar a partir de un solo DSCAM de una especie, DSCAM también demuestra una diversa gama de homología entre especies. A continuación se muestran los genes, las transcripciones de ARNm y las proteínas identificadas como homólogos de la molécula de adhesión del síndrome de Down.
Especies | Gene | ARNm | Proteína |
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H. sapiens | DSCAM | NM_001389.3 | NP_001380.2 |
P. troglodytes | DSCAM | XM_001171538.1 | XP_001171538.1 |
M. mulatta | DSCAM | XM_002803124.1 | XP_002803170.1 |
C. lupus | DSCAM | XM_544893.3 | XP_544893.3 |
B. tauro | DSCAM | XM_002685111.2 | XP_002685157.1 |
M. musculus | Dscam | NM_031174.4 | NP_112451.1 |
R. norvegicus | Dscam | NM_133587.1 | NP_598271.1 |
G. gallus | DSCAM | XM_416734.3 | XP_416734.3 |
D. rerio | dscam | NM_001030224.1 | NP_001025395.1 |
D. melanogaster | CG42330 | NM_001043131.2 | NP_001036596.2 |
A. gambiae | AgaP_AGAP007092 | XM_308666.4 | XP_308666.4 |
Funciones
Como muchos receptores neuronales, las proteínas Dscam tienen múltiples funciones, con papeles repulsivos y atractivos que dependen del tipo de ligando con el que interactúan.
Inmunidad
Los invertebrados no tienen un sistema inmunológico basado en anticuerpos. En cambio, los invertebrados dependen de su sistema inmunológico innato para eliminar las entidades infecciosas. La tarea de detectar y responder a un grupo diverso de agentes infecciosos se realiza mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal , que detectan diferentes patrones asociados con los marcadores moleculares para iniciar una respuesta inmunitaria. [19] [20] [21] [22] [23] El papel de Dscam en la respuesta inmune de la mosca se demostró mediante un experimento de agotamiento de DSCAM mediado por ARNi en el que se encontró que estaba asociado con las células que desempeñan un papel en el sistema inmunológico de la mosca. [19] [24]
Se ha encontrado que Dscam tiene un papel en la fagocitosis en insectos. El patrón de corte y empalme del gen que acompaña a la actividad fagocítica es específico del tipo de patógeno infeccioso. En los mosquitos, el silenciamiento del Anopheles gambiae Dscam (AgDscam) inhabilita su capacidad para combatir el Plasmodium . La especificidad del mecanismo de reconocimiento de Dscam permite a los mosquitos de esta especie diferenciar la infección entre bacterias y Plasmodium, y entre Plasmodium berghei y Plasmodium falciparum . [19] [25]
Regulación de la sinaptogénesis
La autoevitación es un mecanismo en el que los procesos neuronales de la célula se repelen entre sí durante la arborización y la ramificación del axón para evitar la fasciculación y la aglutinación. La autoevitación es necesaria para evitar una superposición extensa en el patrón de arborización y para facilitar la cobertura de los procesos neuronales en diferentes regiones del sistema nervioso durante el desarrollo.
Se reconoce que DSCAM está involucrado en este proceso tanto en vertebrados como en invertebrados durante el desarrollo neuronal. Los ensayos de agregación celular muestran que las moléculas de adhesión celular, como DSCAM, que pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas, se unen homofílica y específicamente. [26] [27] [28] [29] Estas moléculas también parecen tener un papel en la quimioatracción y repulsión.
Dscam1, de drosophila , puede ser una de las moléculas implicadas en contrarrestar la quimioatracción dependiente de netrina entre procesos neuronales durante la etapa de desarrollo neural. [26] Como se mencionó anteriormente, el gen Dscam1 en Drosophila puede codificar 19008 dominios extracelulares , que se unen homophilically y con especificidad de isoforma. [30] Las propiedades de unión específicas de isoformas de Dscam, durante la repulsión homofílica, son la base de la autoevitación, que es un mecanismo de desarrollo crucial para la distribución uniforme de los procesos axonales y dendríticos en la formación de campos sinápticos. [8] Las neuronas expresan una matriz estocástica de isoformas de Dscam1 en su superficie celular. Las células que tienen los mismos patrones de isoformas desplazados en su superficie, reconocen al otro como "yo", lo que conduce a la autoevitación con los procesos de neuronas del mismo subtipo que se repelen homofilmente entre sí.
Además de la repulsión homofílica, Dscam1 media la repulsión entre neuritas de diferentes subtipos en función de los patrones de isoformas específicos que se muestran en la superficie celular. A esto se le llama evitación específica de tipo celular. Los terminales fotorreceptores de Drosophila forman sinapsis con las sinapsis postsinápticas invariantes ( tétrada ) que conectan un par de elementos postsinápticos. Se cree que Dscam ayuda a este proceso al regular la especificidad sináptica mediante la exclusión de una combinación sináptica inapropiada en el sitio de contacto. [31]
Además, se cree que DSCAM tiene un papel en el "mosaico" durante el desarrollo neuronal de la drosophila. El mosaico es un mecanismo en el que los procesos de las células que comparten la misma función trabajan para crear haces de nervios en un territorio definido para crear un patrón de campos dendríticos o axonales no superpuestos. [32] Dscam1 y Dscam2 parecen estar involucrados en la ramificación axonal y en mosaico en Drosophila. [33] [34] El mosaico ocurre cuando la repulsión homofílica mediada por Dscam2 evita que los procesos de la misma clase de células se superpongan. [8] Si bien tanto Dscam1 como Dscam2 median la repulsión homofílica, el gen Dscam2 (a diferencia de Dscam1) solo codifica dos isoformas alternativas y, por lo tanto, carece de una posible diversidad molecular. [31] En consecuencia, el papel de Dscam2, ya sea en la evitación propia o en la evitación específica del tipo celular, se produce según la isoforma o la proporción de isoformas que exprese la neurona. [31]
Interacciones
Muchas moléculas de la superfamilia de Ig se unen de forma homofílica y heterofílica, y las proteínas Dscam / DSCAM no son una excepción. Se ha demostrado que las DSCAM y DSCAML1 de vertebrados no solo se unen de manera homofílica (es decir, DSCAM-DSCAM o DSCAML1-DSCAML1, y no DSCAM-DSCAML1), [35] [36] sino que también tienen patrones de expresión específicos de tipo celular, mutuamente excluyentes. [36] [37] Debido al uso combinatorio de exones alternativos, la especificidad de unión homofílica de Drosophila Dscam se amplifica a decenas de miles de homodímeros potenciales ., [38] [39] Ensayos bioquímicos (célula a célula y perlas ensayos de unión a células) se utilizaron para demostrar que la homodimerización específica de isoforma se produce con una notable especificidad de unión. Esto revela que la diversidad de Dscam puede dar lugar a> 18.000 homodímeros distintos. [12]
Significación clínica
El papel de las Ig-CAM en el desarrollo humano y las enfermedades apenas está comenzando a dilucidarse. Esto puede ser de particular interés con respecto a las DSCAM, ya que DSCAM se asigna al cromosoma 21 en una región crítica para los defectos neurocognitivos y de otro tipo del síndrome de Down [11] [40] y DSCAML1 se asigna al cromosoma 11 en una región cuya deleción está asociada con síndrome de deleción 11q . Esto da lugar a defectos neurocognitivos y un subconjunto de otros defectos que son similares a los que se observan en el síndrome de Down, como retraso psicomotor , estrabismo , epicanto , telecanto , labio superior en forma de carpa , orejas dismórficas de implantación baja y defectos cardíacos. [37] [41] El nivel de expresión de DSCAM aumenta en más del 20% en el cerebro con síndrome de Down. [42] Dada su identidad como un morfógeno neural potencial y su expresión en las cortezas cerebrales y cerebelosas desde las etapas más tempranas de su desarrollo, no es descabellado sugerir que este nivel de sobreexpresión de DSCAM puede contribuir al pre y post -defectos natales del síndrome de Down, en particular, la hipoplasia cerebral y cerebelosa y las anomalías del árbol dendrítico . [12] [43] Además, el papel de la sobreexpresión de DSCAM en la contribución a los defectos de laminación cortical observados en el síndrome de Down [44] está respaldado por el hecho de que las alteraciones en otros genes expresados por las células de Cajal-Retzius , como Reelin y LIS1 , causa graves defectos en la migración de neuroblastos y laminación cortical. [45] [46]
Un estudio de defectos cardíacos congénitos (CHD) investigó el efecto poligénico de DSCAM con otros genes. En condiciones fisiológicas normales, DSCAM y COL6A2 trabajan conjuntamente en la drosophila para mediar en la adhesión a la matriz celular. Sin embargo, la sobreexpresión de DSCAM y COL6A2 en el corazón de la drosophila y del ratón dio como resultado una alta tasa de mortalidad además de varios defectos cardíacos graves, incluidos los defectos del tabique auricular y la hipertrofia cardíaca . La interacción entre DSCAM y COL6A2 y sus efectos combinados también se observaron en la línea celular cardíaca H9c2 con incidencia de hipertrofia cardíaca . Mientras que se examinaron otras combinaciones de genes para probar el efecto poligénico sobre el trastorno cardíaco, se encontró que el par DSCAM - COL6A2 causaba el efecto adverso más severo en Drosophila. [47] Traducir el resultado a casos humanos de defectos cardíacos en pacientes con SD requiere más estudio debido a la variación específica de la especie en el nivel de expresión génica. No obstante, el hallazgo de que DSCAM ejerce un efecto sinérgico sobre la progresión de la enfermedad cardíaca, en el nivel de expresión interrumpido, permite futuras investigaciones sobre su papel en algunas otras enfermedades importantes.
Ver también
- CAM IgSF
Referencias
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