Dalbavancin ( INN , nombres comerciales Dalvance en los EE. UU. Y Xydalba en la UE) es un nuevo medicamento antibiótico lipoglicopéptido de segunda generación . Pertenece a la misma clase que la vancomicina , la más utilizada y uno de los pocos tratamientos disponibles para pacientes infectados con Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Dalvance, Xydalba, Zeven |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a614036 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 88 H 100 Cl 2 N 10 O 28 |
Masa molar | 1 816 .71 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
La dalbavancina es un lipoglicopéptido semisintético que fue diseñado para mejorar los glicopéptidos naturales actualmente disponibles, vancomicina y teicoplanina . [3] . Se deriva de un complejo de antibióticos glicopéptidos, denominado A-40926, que es producido por una nueva cepa de Actinomadura. La dalbavancina se ha referido en la literatura científica por una serie de nombres: MDL-63397, A -! - 1, BI-397, VER-001. Estas diferentes etiquetas reflejaban dónde se había llevado a cabo la investigación: MDL que representa a Merrell-Dow-Lepetit, donde se descubrió el complejo inicial; BI se refiere a BioSearch Italia, donde se sintetizó por primera vez la propia Dalbavancina; VER refiriéndose a Versicor (con el que Biosearch Italia se fusionó para crear Vicuron Pharmaceuticals). Vicuron llevó a cabo los ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3 y presentó el NDA inicial. Vicuron fue adquirida por Pfizer en 2005, que decidió no desarrollar más Dalbavancin en ese momento y posteriormente vendió los derechos a Durata Therapeutics en 2009.
Posee actividad in vitro contra una variedad de patógenos Gram-positivos [4] [5] incluyendo MRSA y Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE). [6] Es un antibiótico de dos dosis una vez a la semana, cuyos derechos adquirió Actavis cuando compró Durata Therapeutics en 2014. [7]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) aprobó la dalbavancina en mayo de 2014 para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructura de la piel (ABSSSI) causadas por ciertas bacterias susceptibles como Staphylococcus aureus, incluidas las cepas de Streptococcus pyogenes sensibles a la meticilina y resistentes a la meticilina. , en forma de dosificación intravenosa. [8]
Usos médicos
La dalbavancina es un antibiótico que se usa para tratar infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel (ABSSSI) en adultos causadas por microorganismos grampositivos susceptibles, incluido Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Las infecciones por MRSA se han vuelto problemáticas en la comunidad y en los entornos de atención médica debido a la resistencia a muchos antibióticos disponibles. [9] Debido a que la dalbavancina ha demostrado eficacia contra MRSA y otros microorganismos para tratar infecciones graves o potencialmente mortales, fue el primer medicamento aprobado como Producto calificado para enfermedades infecciosas bajo la ley Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN), que es parte de la Ley de seguridad e innovación de la FDA. [10]
Tiene una fuerte actividad contra muchas bacterias Gram-positivas, incluyendo Staphylococcus aureus sensible y resistente a meticilina , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Streptococcus anginosus , Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus. [11] Según los datos de CMI y otros estudios, la dalbavancina es más potente y bactericida y, por lo tanto, requiere concentraciones más bajas que la vancomicina contra estos organismos. [12] La dalbavancina también muestra actividad in vitro contra Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis sensibles a la vancomicina . [11] Otros organismos grampositivos pertenecientes a Bacillus spp., Listeria spp. Y Corynebacterium spp. puede mostrar susceptibilidad in vitro , y dalbavancina puede exhibir actividad contra enterococos que expresan el fenotipo VanB o VanC de resistencia adquirida contra vancomicina. [12] [13] No hay actividad clínicamente significativa contra las bacterias gramnegativas. [12]
Dos ensayos, DISCOVER 1 y DISCOVER 2, demostraron la no inferioridad de la dalbavancina en comparación con la vancomicina / linezolid en el tratamiento de ABSSSI. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir dos dosis de dalbavancina los días 1 y 8, o para recibir vancomicina intravenosa durante al menos 3 días con la opción de cambiar a linezolid oral para completar de 10 a 14 días de terapia. Los investigadores evaluaron el cese de la propagación del eritema relacionado con la infección y la ausencia de fiebre a las 48 a 72 horas como criterio de valoración principal y encontraron que la dalbavancina una vez a la semana era tan eficaz como la vancomicina intravenosa dos veces al día seguida de linezolid oral. [14] Este régimen de dosificación una vez por semana puede ofrecer una opción de tratamiento ventajosa en comparación con la dosificación diaria o dos veces al día. [10]
Contraindicaciones
La dalbavancina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la dalbavancina, como reacciones cutáneas o anafilaxia, y se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros glicopéptidos. Actualmente no hay datos sobre reactividad cruzada entre dalbavancina y vancomicina. [11]
Efectos secundarios
Las reacciones adversas más comunes encontradas en los ensayos de fase II y III fueron náuseas (5,5%), dolor de cabeza (4,7%) y diarrea (4,4%), así como erupción cutánea (2,7%) y picazón (2,1%). Otras reacciones adversas menos frecuentes pero graves incluyeron trastornos hematológicos, hepatotoxicidad, colitis por Clostridium difficile , broncoespasmo, reacciones relacionadas con la infusión, incluido el síndrome del hombre rojo , y shock anafiláctico. [11] En los ensayos, la dalbavancina se asoció con tasas más altas de eventos hemorrágicos en comparación con los grupos de comparación y debe ser una precaución en pacientes sometidos a cirugía o que toman anticoagulantes. [12] Los pacientes que tomaban dalbavancina también tenían niveles de alanina aminotransferasa (ALT) basales que eran 3 veces el límite superior normal, algunos incluso tenían elevaciones 10 veces el límite superior normal; sin embargo, ocho de los doce pacientes tratados con dalbavancina tenían condiciones comórbidas que podrían afectar su ALT, en comparación con sólo un paciente en el grupo de comparación. [11] No hay evidencia de ototoxicidad asociada con dalbavancina. [13]
Interacciones con la drogas
No se han estudiado las interacciones farmacológicas clínicas con dalbavancina, y la dalbavancina no parece interactuar con sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450. Se encontró que tiene una interacción sinérgica in vitro con el antimicrobiano oxacilina, pero aún no se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. [11]
Embarazo y lactancia
El uso de dalbavancina en mujeres embarazadas no se ha estudiado suficientemente y solo debe ocurrir cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales no mostraron toxicidad embrionaria o fetal a dosis de 1,2 y 0,7 veces la dosis humana. Sin embargo, se observó un retraso en la maduración fetal a una dosis 3,5 veces superior a la dosis humana. Si bien la dalbavancina se excreta en la leche de rata, se desconoce si se excreta en la leche materna. Debe usarse en madres lactantes solo cuando el beneficio potencial exceda el riesgo potencial. [11] No hay evidencia en animales de teratogenicidad. [13]
Producción y composición
La dalbavancina se fabrica mediante la fermentación de una cepa seleccionada de Nonomuraea para generar el complejo glucopéptido natural A-40926. A continuación, este precursor se esterifica selectivamente en el grupo carboxilo de su resto de azúcar, se amida su grupo peptidilcarboxilo y se saponifica el éster del grupo carboxilo del ácido N-acilaminoglucurónico. [15] El resultado es una mezcla compuesta de dos familias estructurales estrechamente relacionadas, A y B, que se pueden subdividir en un total de cinco subtipos (ver tabla a continuación). [1] Se han descrito al menos diez componentes diferentes de dalbavancina , de los cuales el componente B 0 constituye alrededor del 80-98% en peso. [15]
Homólogo | Cadena lateral de alquilo del ácido N- acilaminoglucurónico (R 1 ) | Sustituyente amino-terminal (R 2 ) |
---|---|---|
A 0 | CH (CH 3 ) 2 | H |
A 1 | CH 2 CH 2 CH 3 | H |
B 0 | CH 2 CH (CH 3 ) 2 | H |
B 1 | CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 | H |
B 2 | CH 2 CH (CH 3 ) 2 | CH 3 |
Mecanismo de acción
La dalbavancina es un lipoglicopéptido que pertenece a la misma clase de glicopéptidos que la vancomicina. Al igual que otros glicopéptidos, la dalbavancina ejerce su efecto bactericida al interrumpir la biosíntesis de la pared celular. Se une al residuo D-alanil-D-alanilo en las cadenas de peptidoglicano en crecimiento y evita que se produzca la transpeptidación, lo que evita la elongación del peptidoglicano y la formación de la pared celular. La dalbavancina también se dimeriza y se ancla a sí misma en la membrana bacteriana lipofílica, aumentando así su estabilidad en el entorno objetivo y su afinidad por el peptidoglicano. [12]
La actividad antimicrobiana se correlaciona con la relación entre el área bajo la curva concentración-tiempo y la concentración inhibitoria mínima para Staphylococcus aureus . [11]
Metabolismo
Cuando se evaluó mediante estudios in vitro, el metabolismo de la dalbavancina se vio mínimamente afectado por el sistema CYP450 hepático humano. [16] Investigaciones posteriores con inductores o inhibidores de este sistema enzimático no demostraron cambios en la eliminación o el aclaramiento de dalbavancina, y el metabolismo de los compuestos modelo de estos sistemas CYP no fue alterado por la dalbavancina. La hidroxi-dalbavancina, un metabolito menor que solo se ha identificado en la orina, tampoco se modificó en su formación o eliminación con estos modelos enzimáticos. [16] [17]
Historia
La dalbavancina se sometió a un ensayo clínico de fase III para adultos con infecciones cutáneas complicadas, pero en diciembre de 2007, la FDA dijo que se necesitaban más datos antes de la aprobación. [7] El 9 de septiembre de 2008, Pfizer anunció que retiraría todas las solicitudes de marketing para realizar otro ensayo clínico de fase III. [18] Durata Therapeutics adquirió los derechos de dalbavancina en diciembre de 2009 y ha iniciado dos nuevos ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de ABSSSI . [19] Los resultados preliminares de 2012 fueron prometedores. [20]
Aproximadamente 1289 adultos con ABSSSI recibieron dalbavancina o vancomicina al azar, y se encontró que la dalbavancina exhibía una eficacia comparable a la vancomicina. [21]
En mayo de 2014, la FDA aprobó la dalbavancina para su uso en los EE. UU. Para ABSSSI, incluidas las infecciones por MRSA y Streptococcus pyogenes .
Referencias
- ^ a b Evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de Dalbavancin http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002840/WC500183871.pdf
- ^ Vicuron Pharmaceuticals presenta una nueva solicitud de fármaco para Dalbavancin a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
- ^ Scheinfeld N (mayo de 2006). "Dalbavancin: una revisión para dermatólogos". Revista en línea de dermatología . 12 (4): 6. PMID 17083861 .
- ^ Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA (mayo de 2007). "Dalbavancina: un nuevo antimicrobiano" . Revista Internacional de Práctica Clínica . 61 (5): 853–63. doi : 10.1111 / j.1742-1241.2007.01318.x . PMC 1890846 . PMID 17362476 .
- ^ Das B, Sarkar C, Biswas R, Pandey S (enero de 2008). "Revisión: dalbavancina - un nuevo antimicrobiano lipoglicopéptido para patógenos gram positivos". Revista de Pakistán de Ciencias Farmacéuticas . 21 (1): 78–87. PMID 18166524 .
- ^ Dalbavancina: un nuevo antibacteriano lipoglicopéptido
- ^ a b ACTUALIZACIÓN 1-Pfizer dice que la FDA de EE. UU. quiere más datos sobre antibióticos. Dic 2007
- ^ La FDA de EE. UU. Aprueba el medicamento Dalvance que contiene Dalbavancina
- ^ Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades - Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). https://www.cdc.gov/mrsa/
- ^ a b Dalbavancin: primer antibiótico intravenoso para las infecciones cutáneas bacterianas agudas. http://www.pharmacist.com/dalbavancin-first-iv-antibiotic-acute-bacterial-skin-infections
- ^ a b c d e f g h Dalvance (dalbavancina) inyectable Información de prescripción completa. http://content.stockpr.com/duratatherapeutics/files/docs/Dalvance+APPROVED+USPI.PDF
- ↑ a b c d e Bennet JW, Lewis JS, Ellis MW (2008). "Dalbavancin en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: una revisión". Terapéutica y gestión de riesgos clínicos 4 (1): 31-40. PMC 2503664 .
- ^ a b c Documento informativo de la FDA: Reunión del Comité Asesor de Medicamentos Antiinfecciosos. NDA 21-883: Dalvance (Dalbavancin) para inyección. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM390792.pdf
- ^ Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW (junio de 2014). "Dalbavancina una vez a la semana versus terapia convencional diaria para la infección de la piel". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 370 (23): 2169–79. doi : 10.1056 / NEJMoa1310480 . PMID 24897082 .
- ^ a b Patente de EE. UU. 7119061
- ^ a b Leuthner KD, Buechler KA, Kogan D, Saguros A, Lee HS (junio de 2016). "Eficacia clínica de la dalbavancina para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructura de la piel (ABSSSI)" . Terapéutica y Gestión de Riesgos Clínicos . 12 : 931–40. doi : 10.2147 / TCRM.S86330 . PMC 4907732 . PMID 27354809 .
- ^ Buckwalter M, Dowell JA (noviembre de 2005). "Análisis farmacocinético poblacional de dalbavancina, un nuevo lipoglicopéptido". Revista de farmacología clínica . 45 (11): 1279–87. doi : 10.1177 / 0091270005280378 . PMID 16239361 . S2CID 42875399 .
- ^ "Pfizer retirará las solicitudes de marketing global para Dalbavancin para realizar una nueva prueba" (comunicado de prensa). Pfizer Inc. 2008-09-09 . Consultado el 11 de septiembre de 2008 .
- ^ Durata comienza la inscripción al estudio de Dalbavancin. Descubrimiento y desarrollo de fármacos - 05 de octubre de 2011.
- ^ Durata Therapeutics anuncia los resultados del ensayo clínico de fase 3 para Dalbavancin en el tratamiento de ABSSSI
- ^ Ensayo clínico ABSSSI de seguridad y eficacia de Dalvance, Los resultados mostraron que Dalvance era tan eficaz como la vancomicina [ enlace muerto ]
enlaces externos
- "Dalbavancina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.