La memoria se conoce comúnmente como la capacidad de codificar, almacenar, retener y posteriormente recordar información y experiencias pasadas en el cerebro humano . Este proceso involucra muchas proteínas, una de las cuales es la proteína de unión a histonas RbAp48 (también conocida como RBBP4 o NURF55 ), codificada por el gen RBBP4 en humanos. [1]
Función
RbAp48, también conocido como gen RBBP4 , codifica una proteína nuclear , que pertenece a una familia altamente conservada de repeticiones WD40 . Este gen está presente en muchos complejos de proteínas que participan en los procesos de acetilación y desacetilación de histonas , así como en el ensamblaje de la cromatina . [2] Este gen también pertenece al complejo Mi-2 / NuRD , también conocido como complejo de desacetilasa de remodelación de nucleosomas que desempeña un papel en las actividades de remodelación de cromatina dependiente de ATP y de histona desacetilasa . [3] Esta proteína también es parte de un complejo correpresor que es un componente importante del silenciamiento transcripcional. Este gen está ampliamente disponible y se puede encontrar en varias proteínas celulares que se unen directamente a la proteína del retinoblastoma para regular el crecimiento y la proliferación celular. [4] Esta proteína también se encuentra en la represión transcripcional de genes que responden a E2F , que son un grupo de genes que codifican una familia de factores de transcripción . [2]
Bioquímica
Proceso experimental
Para distinguir aún más la pérdida de memoria relacionada con la edad de la enfermedad de Alzheimer (EA), se estudió más a fondo una subregión de la formación del hipocampo llamada circunvolución dentada (DG), ya que se cree que está dirigida por el envejecimiento. Se recogió tejido post mórtem humano tanto de DG como de la corteza entorrinal (CE). La corteza entorrinal es una subregión vecina que no se ve afectada por el envejecimiento y se sabe que está implicada en la pérdida de memoria relacionada con la edad. Después de normalizar la expresión de EC, se manifestaron 17 genes debido a cambios relacionados con la edad en el DG. Se utilizaron ratones como sujetos experimentales para probar si la disminución de RbAp48 también estaba relacionada con la pérdida de memoria relacionada con la edad. Los resultados fueron consistentes con los estudios en humanos, donde el nivel de proteína RbAp48 fue mucho más bajo en adultos en comparación con los jóvenes. Para solidificar estos hallazgos, se realizó una resonancia magnética (MRI) que reveló que se produjo una disfunción en el DG, correspondiente a las disminuciones regionalmente selectivas en la acetilación de histonas . [4]
Mecanismo
El hipocampo es una región del cerebro que tiene muchas subregiones interconectadas, y cada región tiene sus propias poblaciones de neuronas distintas que juegan un papel importante en la codificación de la memoria . Muchos estudios demostraron que la enfermedad de Alzheimer (EA) mejora la memoria al actuar primero sobre la corteza entorrinal (CE), que es la región que proporciona el principal conducto de entrada de los sensores externos al hipocampo. Los científicos identificaron inicialmente la pérdida de memoria asociada con el envejecimiento como una manifestación temprana de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, la evidencia más reciente sugiere que un proceso distinto afecta la circunvolución dentada (DG), que es una subregión del hipocampo, y causa deterioro de la memoria. [5] La formación del hipocampo se compone de muchas subregiones interconectadas y juega un papel vital en la retención de la memoria. Cada subregión contiene una población específica de neuronas que tienen expresión molecular y propiedades fisiológicas distintas. Como resultado, estas regiones son vulnerables a varios mecanismos patógenos. [6] Aunque tanto la EA como el proceso de envejecimiento normal afectan al hipocampo, los estudios mostraron que estos dos procesos pueden distinguirse por dos patrones anatómicos de disfunciones hipocampales. Los estudios post mortem sugieren que la corteza entorrinal (CE) y el subículo son las subregiones del hipocampo más afectadas por la EA, [7] mientras que la circunvolución dentada se conserva relativamente en la mayoría de los casos. A diferencia de la EA, el proceso de envejecimiento normal no causa muerte celular u otras anomalías patognomónicas que resulten en pérdida de memoria. Más bien, la pérdida de memoria relacionada con la edad se caracteriza por neuronas disfuncionales. [4] Estos resultados de la resonancia magnética y otros estudios sugieren que el objetivo inicial principal del envejecimiento normal es la DG, mientras que la CE se conserva relativamente. [6]
Estudio clínico en humanos
Guiados por el patrón que distingue la disfunción del hipocampo relacionada con la edad de la EA, los científicos del Centro Médico de la Universidad de Columbia recolectaron el giro dentado (DG) de cerebros humanos post mortem . Estos DG estaban libres de cualquier patología cerebral detectable . Estos sujetos experimentales de los que se tomó el GD tenían entre 33 y 88 años de edad. El científico también extrajo la CE de cada cerebro y generó perfiles de expresión génica con chips de microarrays Affymetrix , donde cada microarreglo se personalizó para el área del cerebro de cada individuo. [8] Su hipótesis fue impulsada por el análisis de que la DG se ve afectada preferentemente por el envejecimiento en lugar de la EA. La expresión génica en DG se normalizó a su expresión en CE; Luego se analizaron los valores normalizados de DG para encontrar la correlación entre la edad de los sujetos experimentales. Los científicos encontraron que 17 perfiles normalizados mostraron un aumento y una disminución con la correlación con la edad. Con una P ≤ 0,005, los científicos confirmaron que los cambios observados no eran el producto del cambio relacionado con la edad, sino más bien el producto de su abundancia relativa en la CE. Uno de los mayores cambios en términos de expresión génica fue la expresión del gen RbAp48, donde el valor de p se ajustaba al patrón de disfunción hipocampal normal asociada a la edad. Para avanzar aún más en sus estudios, los científicos recolectaron EC y DG de otros 10 cerebros humanos sanos con edades que van desde los 49 a los 81 años. Después de que se midió el nivel de RbAp48 y actina en cada tejido usando Western blot , descubrieron que el nivel de RbAp48 disminuía con el aumento de la edad. El nivel de ARNm también disminuyó a medida que aumentaba la edad del sujeto en DG; sin embargo, el nivel de RbAp48 se mantuvo sin cambios en la CE. [4]
Estudio clínico en animales
En ratones, la proteína RbAp48 es un componente clave en la acetilación de histonas, la regulación transcripcional y en la ruta de la proteína de unión al elemento de proteína quinasa CREB1 monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) . [9] Dado que la acetilación de histonas y la vía cAMP-PKA-CREB1 son extremadamente importantes para la función normal del hipocampo y el envejecimiento en ratones, [10] los científicos investigan más a fondo la RbAp48 para probar si su modulación fue la causa de las pérdidas de memoria relacionadas con la edad en los animales, especialmente ratones. Al estudiar ratones de tipo salvaje, los científicos descubrieron que RbAp48 se expresaba a un nivel mucho más alto en el hipocampo, particularmente en la circunvolución dentada (DG). Este hallazgo fue consistente con lo que encontraron en el tejido de los ratones porque la proteína RbAp48 era menos abundante en el DG de los ratones adultos, en comparación con un nivel de expresión más bajo en los adultos. Además, la reducción de RbAp48 relacionada con la edad solo se detectó en la DG, mientras que la región de la CE se conservó. [4] Este hallazgo solidifica aún más el descubrimiento anterior de que el envejecimiento solo afecta a la DG y no causa la disfunción de la CE.
Interacción del ADN
En las células eucariotas , el ADN se envuelve alrededor de un octámero de proteínas histonas para formar nucleosomas, que se pliegan en estructuras de cromatina de orden superior. El nucleosoma comprende dos copias de la histona H3 y la histona H4 . Estos nucleosomas forman un heterotetrámero y se unen al ADN en el primer paso del ensamblaje del nucleosoma . Cuando se replica el ADN, es necesario desmontar los nucleosomas delante de la bifurcación y luego transferir las histonas a las hebras recién duplicadas para su reensamblaje. Los estudios de la composición in vivo de los complejos de histona H3, así como la estructura del complejo ASF1-H3-H4, han demostrado que los complejos de histona H3-H4 se manejan como un dímero de proteína . [11]
Las proteínas RbAp48 son un actor clave en el ensamblaje de nucleosomas. [12] La proteína RbAp48 es una subunidad del complejo del factor de ensamblaje de cromatina 1 (CAF-1), que ensambla las histonas H3 y H4 en el ADN recién replicado para iniciar el ensamblaje de los nucleosomas. [13] La proteína RbAp48 también se encuentra en muchos otros complejos de proteínas para la regulación de la estructura de la cromatina. Los estudios muestran que RbAp48 interactúa con los dímeros H3-H4 e implican que la función de RbAp48 está involucrada en numerosos procesos como el ensamblaje, remodelación y modificaciones de la cromatina; por lo tanto, en muchos otros procesos relacionados con la cromatina, las histonas H3-H4 podrían manejarse como un dímero. De manera más general, parece plausible que la presencia de RbAp48 pueda reflejar las modificaciones postraduccionales del nucleosoma. Como resultado, esto puede afectar las actividades de las neuronas y, en última instancia, afectar la capacidad de codificación de la memoria [12].
Función celular
- Acetilación de histonas y regulación transcripcional
- Se sabe desde hace algún tiempo que la acetilación de histonas está íntimamente relacionada con la regulación transcripcional. [14]
- Función de cromatina y acetilación
- Se estableció un vínculo directo entre la función de la cromatina y la acetilación mediante el descubrimiento de que los complejos coactivadores eran necesarios para la función de activación transcripcional como histonas acetiltransferasas, mientras que los correpresores que contienen histonas desacetilasas confieren represión transcripcional . Las histonas se modifican localmente en los promotores diana . [14]
Complejo CREB
La proteína de unión a CREB , también conocida como CREBBP o CBP , es una proteína codificada por el gen CREBBP en humanos. [15] [16] La proteína CREB lleva a cabo su función activando la transcripción, donde la interacción con los factores de transcripción es gestionada por uno o más dominios CREB: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio de interacción CREB y MYB (KIX), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1 / CH1 y TAZ2 / CH3) y el dominio de unión a la respuesta al interferón (IBiD). Los dominios de la proteína CREB, KIX, TAZ1 y TAZ2, se unen cada uno estrechamente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTAD del factor de transcripción p53. [17] [18] [19] [20] [21] [22]
Interacción de proteínas
- SIN3
- BRCA1
- CREBBP [23]
Referencias
- ^ Nicolás, E .; Ait-Si-Ali, S; Trouche, D (2001). "La histona desacetilasa HDAC3 dirige RbAp48 a la proteína del retinoblastoma" . Investigación de ácidos nucleicos . 29 (15): 3131–6. doi : 10.1093 / nar / 29.15.3131 . PMC 55834 . PMID 11470869 .
- ^ a b EntrezGene 5928
- ^ Xue, Yutong; Wong, Jiemin; Moreno, G. Tony; Young, Mary K .; Côté, Jacques; Wang, Weidong (1998). "NURD, un complejo novedoso con actividades de remodelación de cromatina dependiente de ATP e histona desacetilasa". Célula molecular . 2 (6): 851–61. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80299-3 . PMID 9885572 .
- ^ a b c d e Pavlopoulos, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Cerrar, M .; Kim, C .; Kovalerchik, O .; Small, SA; Kandel, ER (2013). "Mecanismo molecular para la pérdida de memoria relacionada con la edad: la proteína de unión a histonas RbAp48" . Medicina traslacional de la ciencia . 5 (200): 200ra115. doi : 10.1126 / scitranslmed.3006373 . PMC 4940031 . PMID 23986399 .
- ^ Pavlopoulos, E .; Jones, S .; Kosmidis, S .; Cerrar, M .; Kim, C .; Kovalerchik, O .; Small, SA; Kandel, ER (2013). "Mecanismo molecular para la pérdida de memoria relacionada con la edad: la proteína de unión a histonas RbAp48" . Medicina traslacional de la ciencia . 5 (200): 200ra115. doi : 10.1126 / scitranslmed.3006373 . PMC 4940031 . PMID 23986399 . Resumen de Lay - ScienceDaily (28 de agosto de 2013).
- ^ a b Pequeño, Scott A .; Schobel, Scott A .; Buxton, Richard B .; Witter, Menno P .; Barnes, Carol A. (2011). "Un marco fisiopatológico de la disfunción hipocampal en el envejecimiento y la enfermedad" . Nature Reviews Neurociencia . 12 (10): 585–601. doi : 10.1038 / nrn3085 . PMC 3312472 . PMID 21897434 .
- ^ Braak, Heiko; Alafuzoff, Irina; Arzberger, Thomas; Kretzschmar, Hans; Del Tredici, Kelly (2006). "Estadificación de la patología neurofibrilar asociada a la enfermedad de Alzheimer mediante cortes en parafina e inmunocitoquímica" . Acta Neuropathologica . 112 (4): 389–404. doi : 10.1007 / s00401-006-0127-z . PMC 3906709 . PMID 16906426 .
- ^ Lewandowski, NM; Pequeño, SA (2005). "Brain Microarray: Finding Needles in Molecular Haystacks" . Revista de neurociencia . 25 (45): 10341–6. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.4006-05.2005 . PMID 16280569 .
- ^ Zhang, Q .; Vo, N .; Goodman, RH (2000). "La proteína de unión a histona RbAp48 interactúa con un complejo de proteína de unión a CREB y CREB fosforilada" . Biología Molecular y Celular . 20 (14): 4970–8. doi : 10.1128 / MCB.20.14.4970-4978.2000 . PMC 85947 . PMID 10866654 .
- ^ Alarcón, Juan M; Malleret, Gaël; Touzani, Khalid; Vronskaya, Svetlana; Ishii, Shunsuke; Kandel, Eric R; Barco, Ángel (2004). "Acetilación de cromatina, memoria y LTP están dañadas en ratones CBP +/−". Neurona . 42 (6): 947–59. doi : 10.1016 / j.neuron.2004.05.021 . PMID 15207239 .
- ^ Annunziato, AT (2005). "Decisión dividida: ¿Qué sucede con los nucleosomas durante la replicación del ADN?" . Revista de Química Biológica . 280 (13): 12065–8. doi : 10.1074 / jbc.R400039200 . PMID 15664979 .
- ^ a b Zhang, Wei; Tyl, Marek; Ward, Richard; Sobott , Frank; Maman, Joseph; Murthy, Andal S; Watson, Aleksandra A; Fedorov, Oleg; Bowman, Andrew; Owen-Hughes, Tom; El Mkami, Hassane; Murzina, Natalia V; Norman, David G; Laue, Ernest D (2012). "La plasticidad estructural de las histonas H3-H4 facilita su intercambio alostérico entre RbAp48 y ASF1" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 20 (1): 29–35. doi : 10.1038 / nsmb.2446 . PMC 3538076 . PMID 23178455 .
- ^ Smith, Susan; Stillman, Bruce (1989). "Purificación y caracterización de CAF-I, un factor celular humano necesario para el ensamblaje de la cromatina durante la replicación del ADN in vitro". Celular . 58 (1): 15-25. doi : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90398-x . PMID 2546672 .
- ^ a b Wolffe, AP; Urnov, FD; Guschin, D. (2000). "Complejos correpresores y cromatina remodeladora para la represión". Transacciones de la sociedad bioquímica . 28 (4): 379–86. doi : 10.1042 / 0300-5127: 0280379 . PMID 10961924 .
- ^ Chrivia, John C .; Kwok, Roland PS; Cordero, Ned; Hagiwara, Masatoshi; Montminy, Marc R .; Goodman, Richard H. (1993). "CREB fosforilado se une específicamente a la proteína nuclear CBP". Naturaleza . 365 (6449): 855–9. Código Bibliográfico : 1993Natur.365..855C . doi : 10.1038 / 365855a0 . PMID 8413673 .
- ^ Wydner, KL; Bhattacharya, S; Eckner, R; Lawrence, JB; Livingston, DM (1995). "Localización del gen de la proteína de unión a CREB humana (CREBBP) a 16p13.2-p13.3 por hibridación fluorescente in situ". Genómica . 30 (2): 395–6. PMID 8586450 .
- ^ Teufel, DP; Freund, SM; Bycroft, M .; Fersht, AR (2007). "Cuatro dominios de p300 se unen cada uno estrechamente a una secuencia que abarca ambos subdominios de transactivación de p53" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 104 (17): 7009-14. Código Bibliográfico : 2007PNAS..104.7009T . doi : 10.1073 / pnas.0702010104 . PMC 1855428 . PMID 17438265 .
- ^ Piskacek, Simona; Gregor, Martin; Nemethova, Maria; Grabner, Martin; Kovarik, Pavel; Piskacek, Martin (2007). "Dominio de transactivación de nueve aminoácidos: utilidades de establecimiento y predicción". Genómica . 89 (6): 756–68. doi : 10.1016 / j.ygeno.2007.02.003 . PMID 17467953 .
- ^ Piskacek, Martin (2009). "Motivo de transactivación común 9aaTAD recluta múltiples coactivadores generales TAF9, MED15, CBP y p300" . Precedencias de la naturaleza . doi : 10.1038 / npre.2009.3488.2 .
- ^ Piskacek, Martin (2009). "9aaTADs imitan el ADN para interactuar con un dominio de unión de pseudo-ADN KIX de Med15 (camaleones moleculares)" . Precedencias de la naturaleza . doi : 10.1038 / npre.2009.3939.1 .
- ^ Piskacek, Martin (2009). "Resultado de la predicción 9aaTAD (2006)" . Precedencias de la naturaleza . doi : 10.1038 / npre.2009.3984.1 .
- ^ La predicción para 9aaTAD (para dominios de transactivación tanto ácidos como hidrófilos) está disponible en línea en ExPASy http://us.expasy.org/tools/ y EMBnet España http://www.es.embnet.org/Services/EMBnetAT/ htdoc / 9aatad / [ enlace muerto permanente ] [ se necesita una cita completa ]
- ^ Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Zhang, Y. (2002). "Identificación y caracterización funcional de los componentes p66 / p68 del complejo MeCP1" . Biología Molecular y Celular . 22 (2): 536–46. doi : 10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002 . PMC 139742 . PMID 11756549 .
enlaces externos
- Feng, Q .; Cao, R .; Xia, L .; Erdjument-Bromage, H .; Tempst, P .; Zhang, Y. (2002). "Identificación y caracterización funcional de los componentes p66 / p68 del complejo MeCP1" . Biología Molecular y Celular . 22 (2): 536–46. doi : 10.1128 / MCB.22.2.536-546.2002 . PMC 139742 . PMID 11756549 .
- Wolffe, AP; Urnov, FD; Guschin, D. (2000). "Complejos correpresores y cromatina remodeladora para la represión" . Transacciones de la sociedad bioquímica . 28 (4): 379–86. doi : 10.1042 / 0300-5127: 0280379 . PMID 10961924 .