DOCK8 ( D edicator o f c yto k Inesis 8), también conocido como Zir3 , es una grande (~ 190 kDa) proteína implicada en intracelulares redes de señalización . [5] Es un miembro de la subfamilia DOCK-C de la familia DOCK de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que funcionan como activadores de proteínas G pequeñas .
DOCK8 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3VHL |
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Identificadores |
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Alias | DOCK8 , HEL-205, MRD2, ZIR8, Dock8, dedicador de citocinesis 8 |
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Identificaciones externas | OMIM : 611432 MGI : 1921396 HomoloGene : 52414 GeneCards : DOCK8 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 9 (humano) [1] |
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| Banda | 9p24.3 | Comienzo | 214,854 pb [1] |
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Final | 465,259 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [2] |
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| Banda | 19 | 19 B | Comienzo | 24,999,534 pb [2] |
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Final | 25,202,432 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: 0001948 unión a proteínas • Actividad del factor de intercambio de guanil-nucleótidos
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Componente celular | • citosol • célula borde de ataque • borde de ataque de membrana • citoplasma • plasma membrana • membrana • lamellipodium membrana • proyección celular • estructura anatómica intracelular
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Proceso biológico | • regulación negativa del proceso apoptótico de células T • transducción de señales mediada por GTPasa pequeña • formación de sinapsis inmunológica • coagulación de la sangre • proliferación de células T de memoria • migración de células dendríticas • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 regulación positiva de la actividad de la GTPasa • regulación positiva del establecimiento de la polaridad de las células T • respuesta celular a las quimiocinas • regulación positiva de la migración de las células T
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001190458 NM_001193536 NM_203447 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001177387 NP_001180465 NP_982272 NP_001180465.1 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 0,21 - 0,47 Mb | 19:25 - 25,2 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Dock8 se identificó durante un cribado de levadura de dos híbridos (YTH) para proteínas que interactúan con la proteína G pequeña de la familia Rho Cdc42 . [6] El análisis de transferencia Northern posterior reveló niveles altos de expresión de Dock8 en la placenta , pulmón , riñón y páncreas , así como niveles más bajos en el corazón , cerebro y músculo esquelético .
Dock8 comparte la misma disposición de dominio central que todas las demás proteínas DOCK, con un dominio DHR2 que, en otras proteínas, contiene actividad GEF y un dominio DHR1 conocido, en otras proteínas, por interactuar con fosfolípidos . En el sistema YTH, se informó que Dock8 interactúa con Rac1 y Cdc42. Sin embargo, no se observó una interacción estable entre Dock8 y estas pequeñas proteínas G en un ensayo de extracción de GST . Esto puede deberse al hecho de que muchas interacciones de la proteína DOCK-G requieren la presencia de proteínas adaptadoras para estabilizar el complejo y así facilitar el intercambio de nucleótidos. [7]
Una mutación en el gen DOCK8 está asociada con la forma autosómica recesiva del síndrome de Job o síndrome de hiper-IgE. Se manifiesta en la infancia y el paciente sobrevive hasta el final de la niñez o la adolescencia. La enfermedad se caracteriza por eccema, abscesos estafilocócicos fríos recurrentes, infecciones pulmonares recurrentes, rasgos faciales toscos , restos de dientes de leche (2 filas de dientes presentes), niveles altos de IgE y eosinofilia.
A pesar de que se sabe poco sobre el papel celular de Dock8, su importancia se ha destacado en varios estudios que han identificado la alteración del gen DOCK8 en la enfermedad. Se ha informado de la eliminación y expresión reducida de Dock8 en una línea celular de cáncer de pulmón humano [8] y Dock8 también se identificó como un gen candidato putativo asociado con la progresión de gliomas . [9]
La deficiencia autosómica recesiva de DOCK8 se asocia con una variante de inmunodeficiencia combinada . Esta variante del síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIES) se describió por primera vez en 2004 [10] y se sabe que esta entidad clínica se debe a mutaciones bialélicas de la línea germinal en el gen DOCK8 . [11] El HIES debido a la deficiencia de DOCK8 tiene una presentación clínica distinta en comparación con otras formas de HIES y se hereda de manera autosómica recesiva .
Las manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia DOCK8 incluyen infecciones recurrentes, alergias y neoplasias malignas. Casi todos los pacientes tienen infecciones recurrentes o crónicas del tracto respiratorio superior e inferior, y muchos requieren cirugía de los senos nasales y colocación de una sonda de miringotomía . Las infecciones pulmonares recurrentes pueden provocar bronquiectasias o daño a las vías respiratorias dejándolas ensanchadas y con cicatrices. Las infecciones cutáneas o de la piel son distintivas e incluyen infecciones virales graves y difíciles de tratar, como el virus del herpes simple , el virus del papiloma humano y el molusco contagioso ; bacterias como Staphylococcus aureus ; así como infecciones fúngicas de la boca o la piel con Candida . El eccema es común y puede ser bastante severo y complicado aún más por una infección bacteriana. Juntas, estas infecciones de la piel pueden desfigurar.
Los pacientes con inmunodeficiencia DOCK8 con frecuencia tienen alergias a muchos alérgenos alimentarios y ambientales, así como asma. Se ha observado autoinmunidad en algunos pacientes, como anemia hemolítica autoinmune, así como vasculitis y vasculopatía. Los pacientes también tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinomas de células escamosas y neoplasias linfoides . Algunos, pero no todos, los linfomas están asociados con un control deficiente del virus causante del cáncer, Epstein-Barr . Estos riesgos de cáncer son importantes y los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de malignidad.
Este trastorno se considera una inmunodeficiencia combinada porque incluye tanto la disminución del número de linfocitos como la función defectuosa de los linfocitos. También se puede clasificar como un tipo de síndrome de hiperinmunoglobulinemia E autosómico recesivo . Las manifestaciones de laboratorio incluyen linfopenia progresiva que afecta principalmente a los subconjuntos de linfocitos T CD4 y CD8, recuentos reducidos de linfocitos B y linfocitos NK en algunos pacientes, eosinofilia y anomalías de las inmunoglobulinas. Las respuestas de los anticuerpos a las vacunas suelen ser deficientes. La pérdida de expresión de la proteína Dock8 puede demostrarse mediante pruebas de citometría de flujo intracelular de diagnóstico . [11]
Una vez que se hace un diagnóstico, el tratamiento se basa en la condición clínica del individuo y puede incluir medicamentos y otras estrategias para controlar infecciones, alergias y asma. La atención de apoyo incluye antibióticos profilácticos y la consideración del reemplazo de inmunoglobulinas . El interferón alfa se ha utilizado para el control de infecciones virales graves, como las verrugas generalizadas o el virus del herpes simple. El trasplante de células madre hematopoyéticas es curativo en muchas inmunodeficiencias primarias y se ha utilizado con éxito en pacientes con inmunodeficiencia DOCK8 .