La dopamina beta-hidroxilasa ( DBH ), también conocida como dopamina beta-monooxigenasa , es una enzima ( EC 1.14.17.1 ) que en los seres humanos está codificada por el gen DBH . La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la conversión de dopamina en noradrenalina.
DBH | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DBH , DBM, dopamina beta-monooxigenasa, dopamina beta-hidroxilasa, dopamina beta-hidroxilasa, ORTHYP1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 609312 MGI : 94864 HomoloGene : 615 GeneCards : DBH | ||||||||||||||||||||||||
Número CE | 1.14.17.1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 133,64 - 133,66 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Los tres sustratos de la enzima son la dopamina , la vitamina C (ascorbato) y el O 2 . Los productos son norepinefrina , deshidroascorbato , y H 2 O .
El DBH es una oxigenasa que contiene cobre de 290 kDa que consta de cuatro subunidades idénticas y su actividad requiere ascorbato como cofactor . [4]
Es la única enzima involucrada en la síntesis de neurotransmisores de molécula pequeña que está unida a la membrana, lo que hace que la noradrenalina sea el único transmisor conocido sintetizado dentro de las vesículas. Se expresa en neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso central (es decir, locus coeruleus ) y sistemas nerviosos periféricos (es decir, ganglios simpáticos), así como en células cromafines de la médula suprarrenal .
Mecanismo de catálisis
dopamina beta-monooxigenasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.17.1 | |||||||
No CAS. | 9013-38-1 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Con base en las observaciones de lo que sucede cuando no hay sustrato u oxígeno, los siguientes pasos parecen constituir la reacción de hidroxilación. [5] [6]
Aunque los detalles del mecanismo de DBH aún no se han confirmado, el DBH es homólogo a otra enzima, la monooxigenasa hidroxilante α-peptidilglicina (PHM). Debido a que DBH y PHM comparten estructuras similares, es posible modelar el mecanismo de DBH basándose en lo que se conoce sobre el mecanismo de PHM. [7]
Especificidad del sustrato
Vías biosintéticas de catecolaminas y aminas traza en el cerebro humano [8] [9] [10] |
La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la hidroxilación no solo de la dopamina sino también de otros derivados de feniletilamina cuando están disponibles. El requisito mínimo parece ser el esqueleto de feniletilamina : un anillo de benceno con una cadena lateral de dos carbonos que termina en un grupo amino. [5]
Ensayos de actividad de DAP en suero humano y líquido cefalorraquídeo
La actividad de DAP en suero humano podría estimarse mediante un método espectrofotométrico [11] o con la ayuda de cromatografía líquida de ultra alta resolución con detector de matriz de fotodiodos (UHPLC-PDA). [12] También se describió anteriormente un ensayo sensible para la detección de la actividad de DAP en el líquido cefalorraquídeo mediante cromatografía líquida de alta resolución con detector electroquímico (HPLC-ECD). [13]
Expresión de loci de rasgos cuantitativos (eQTL) en loci de DBH
Se encontró que las variantes genéticas como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) [14] [15] en los loci de DAP se asocian con la actividad de DAP y son loci de rasgos cuantitativos de expresión bien conocidos . Se demostró que las variantes alélicas en dos SNP reguladores, a saber, rs1611115 [16] y rs1989787 [17], afectan la transcripción de este gen. Se encontró que las mutaciones identificadas en la deficiencia de dopamina beta hidroxilasa [18] y SNP no sinónimos como rs6271 en este gen causan una secreción defectuosa de la proteína del retículo endoplásmico. [19]
Significación clínica
El DBH contribuye principalmente a la biosíntesis de catecolaminas y trazas de amina . También participa en el metabolismo de xenobióticos relacionados con estas sustancias; por ejemplo, la enzima DBH humana cataliza la beta-hidroxilación de anfetamina y para-hidroxianfetamina , produciendo norefedrina y para-hidroxinorefedrina respectivamente. [20] [21] [22]
El DAP ha sido implicado como factor correlativo en condiciones asociadas con la toma de decisiones y drogas adictivas , por ejemplo, alcoholismo [23] y tabaquismo, [24] trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [25] esquizofrenia , [26] y enfermedad de Alzheimer . [27] El DAP inadecuado se denomina deficiencia de dopamina beta hidroxilasa .
Se encontró que los SNP promotores proximales rs1989787 y rs1611115 estaban asociados con la cognición en sujetos con esquizofrenia . [28] Además, estos SNP (rs1989787; rs1611115) y una variante del promotor distal Ins / Del de 19 pb (rs141116007) se asociaron con puntuaciones de la Escala de movimientos involuntarios anormales en sujetos con esquizofrenia positiva con discinesia tardía . [28] De las tres variantes, el promotor proximal SNP (rs1611115) se asoció con puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia positiva con discinesia tardía . [28]
Estructura
Fue difícil obtener un cristal estable de dopamina beta-hidroxilasa. Por tanto, está disponible un modelo de homología basado en la secuencia primaria y la comparación con PHM. [29]
Sin embargo, también se presentó una estructura cristalina en 2016. [30]
Regulación e inhibición
Esta proteína puede utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . [31]
Inhibidores
HYD [a] | HP [b] | QCA [c] | IQCA [d] | BI [e] | IAA [f] | |
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Competitivo | Ascorbato | Ascorbato | Ascorbato | Ascorbato | Ascorbato | Ascorbato |
No competitivo | Tiramina | Tiramina | ||||
Mezclado | Tiramina | Tiramina | Tiramina | Tiramina | ||
El ascorbato es cofactor; la tiramina es un sustituto de la dopamina, el sustrato homónimo de DBH
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El DAP es inhibido por disulfiram , [32] tropolona , [33] y, más selectivamente, por nepicastat . [34]
El DBH es inhibido reversiblemente por l-2H-ftalazina hidrazona (hidralazina; HYD), 2-1H-piridinona hidrazona (2-hidrazinopiridina; HP), ácido 2-quinolina-carboxílico (QCA), ácido l-isoquinolincarboxílico (IQCA), 2 , 2'-bi-1H-imidazol (2,2'-biimidazol; BI) y ácido IH-imidazol-4-acético (ácido imidazol-4-acético; IAA). HYD, QCA e IAA son competitivos alostéricos. [35]
Nomenclatura
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3,4-dihidroxifenetilamina, ascorbato: oxidorreductasa de oxígeno (beta-hidroxilante) .
Otros nombres de uso común incluyen:
- dopamina beta-monooxigenasa
- dopamina beta-hidroxilasa
- dopamina beta-monooxigenasa asociada a membrana (MDBH)
- beta-monooxigenasa de dopamina soluble (SDBH)
- dopamina-B-hidroxilasa
- 3,4-dihidroxifenetilamina beta-oxidasa
- 4- (2-aminoetil) pirocatecol beta-oxidasa
- dopa beta-hidroxilasa
- dopamina beta-oxidasa
- hidroxilasa de dopamina
- fenilamina beta-hidroxilasa
- (3,4-dihidroxifenetilamina) beta-mono-oxigenasa
Referencias
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El metabolismo de la fase 1 de los anfetamínicos está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
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La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-R y la producción de 1-norefedrina, (2S, 1R) -2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de d-anfetamina.
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la deficiencia de dopamina beta-hidroxilasa
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