Receptor de dopamina D 1

DRD1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1OZ5
Identificadores
Alias	DRD1 , receptor de dopamina D1, DADR, DRD1A
Identificaciones externas	OMIM : 126449 MGI : 99578 HomoloGene : 30992 GeneCards : DRD1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 5 (humano) [1] Banda 5q35.2 Comienzo 175.440.036 pb [1] Final 175,444,182 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 13 (ratón) [2] Banda 13 B1 | 13 28,4 cm Comienzo 54.051.183 pb [2] Final 54.055.705 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad del receptor de dopamina, un neurotransmisor • dopamina unión • GO: proteína de unión 0001948 • actividad del receptor de dopamina, un neurotransmisor, acoplado a través de Gs • actividad G receptor acoplado a proteína • actividad transductor de señal • G-proteína de la subunidad alfa de unión Componente celular • membrana • núcleo • endoplasmic reticulum • componente integral de la membrana • membrana plasmática • endoplasmic reticulum membrana • componente integral de la membrana plasmática • ciliar membrana • endomembrane sistema • no móvil cilio • glutamatérgica sinapsis • GABA-érgicas sinapsis • componente integral de la membrana postsináptica • componente integral de la membrana presináptica • espina dendrítica • dendrita • proyección celular • cilio Proceso biológico • regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico implicada en la vía de señalización acoplada a proteína G activadora de fosfolipasa C • contracción muscular • importación de proteínas en el núcleo • regulación positiva del transporte de iones de potasio • respuesta a la anfetamina • aprendizaje • comportamiento de alimentación • depresión sináptica a largo plazo • homeostasis de la temperatura • desarrollo del cuerpo estriado • inhibición previa al pulso • respuesta a la cocaína • comportamiento de aseo • respuesta conductual a la cocaína • comportamiento locomotor • desarrollo de la circunvolución dentada • transmisión del impulso nervioso • memoria • regulación positiva de la transmisión sináptica, glutamatérgica • ensamblaje de sinapsis • habituación • comportamiento de caminar del adulto • peristaltismo • respuesta celular al estímulo de las catecolaminas • vía de señalización del receptor de dopamina que activa la adenilato ciclasa • regulación de la captación de dopamina involucrados en la transmisión sináptica • aprendizaje asociativo • desarrollo de astrocitos • G vía de señalización de receptor acoplado a proteína, acoplado a cíclico segundo mensajero nucleótido • regulación positiva de la liberación de iones de calcio secuestrado en el citosol • comportamiento de apareamiento • respuesta de miedo conductual • activación de la actividad adenilato ciclasa • receptor de dopamina vía de señalización • sabor acondicionado aversión • cerebral cortex GABAérgica interneuron migración • glucosa importación • aprendizaje visual • sensibilización • regulación positiva de la migración celular • condicionamiento operante • vasodilatación • regulación del proceso metabólico de la dopamina • proceso metabólico de la dopamina • vía de señalización del receptor de dopamina que activa la fosfolipasa C • comportamiento materno • transporte de dopamina • desarrollo del hipocampo • respuesta al fármaco • potencial de acción neuronal • potenciación sináptica a largo plazo • transducción de señales • transmisión sináptica, dopaminérgica • regulación positiva de la expresión génica • respuesta celular a la dopamina • Regulación de la fosforilación de proteínas • Fosforilación de histonas H3-S10 • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de adenilato ciclasa • Regulación de la exocitosis de vesículas sinápticas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	1812	13488
Ensembl	ENSG00000184845	ENSMUSG00000021478
UniProt	P21728	Q61616
RefSeq (ARNm)	NM_000794	NM_001291801 NM_010076
RefSeq (proteína)	NP_000785	NP_001278730 NP_034206
Ubicación (UCSC)	Crónicas 5: 175,44 - 175,44 Mb	Crónicas 13: 54.05 - 54.06 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor de dopamina D ₁ , también conocido como DRD1 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen DRD1 . ^{[5] [6] [7]}

Distribución de tejidos

Los receptores D1 son el tipo de receptor de dopamina más abundante en el sistema nervioso central .

La transferencia Northern y la hibridación in situ muestran que la expresión de ARNm de DRD1 es mayor en el cuerpo estriado dorsal ( caudado y putamen ) y el estriado ventral ( núcleo accumbens y tubérculo olfatorio ). ^[8]

Los niveles más bajos ocurren en la amígdala basolateral , la corteza cerebral , el tabique , el tálamo y el hipotálamo . ^[8]

Función

Los receptores D1 regulan el crecimiento de neuronas, median algunos comportamientos y modulan los eventos mediados por el receptor de dopamina D2 . ^[9]

Desempeñan un papel en la adicción al facilitar los cambios en la expresión génica que se producen en el núcleo accumbens durante la adicción.

Están acoplados a Gs / a y pueden estimular las neuronas activando indirectamente la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico .

Producción

El gen DRD1 se expresa principalmente en el putamen caudado en humanos y en el putamen caudado , el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio en el ratón. Los patrones de expresión génica de los Atlas del cerebro de Allen en ratones y humanos se pueden encontrar aquí .

Ligandos

Hay varios ligandos selectivos para los receptores D ₁ . Hasta la fecha, la mayoría de los ligandos conocidos se basan en dihidrexidina o el agonista parcial prototípico de benzazepina SKF-38393 (un derivado es el antagonista prototípico SCH-23390 ). ^{[10] El} receptor D ₁ tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, D 5 , y ambos se unen a fármacos similares. ^[11] Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el D ₁ frente al D _5.receptor, pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D ₁ y D _{5 en} comparación con la familia similar a D ₂ . ^[10] Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca, mientras que otras no. En 2015 , se descubrió el primer modulador alostérico positivo para el receptor D ₁ humano mediante un cribado de alto rendimiento . ^[12]

Agonistas

Estructuras químicas de agonistas selectivos del receptor D ₁ . ^{[13] [14]}

Varios D ₁ agonistas de los receptores se utilizan clínicamente. Estos incluyen apomorfina , pergolida , rotigotina y tergurida . Todos estos fármacos son preferentemente agonistas del receptor de tipo D 2 . El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D ₁ que no atraviesa la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión . Dihidrexidina y adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929con biodisponibilidad mejorada ) son los únicos agonistas selectivos del receptor de tipo D 1 de actividad centralizada que se han estudiado clínicamente en seres humanos. ^[15] Los agonistas selectivos de D ₁ producen efectos antiparkinsonianos profundos en los modelos humanos y primates de la EP, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y en algunos ensayos clínicos. La característica más limitante de la dosis es la hipotensión profunda , pero el desarrollo clínico se vio obstaculizado en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción. ^{[15] [16] [17]} En 2017, Pfizer hizo pública información sobre D ₁ no selectivo de catecol farmacéuticamente aceptable agonistas que se encuentran en desarrollo clínico.

Lista de agonistas del receptor D ₁

• Derivados de dihidrexidina
  • A-86929 : agonista completo con una selectividad 14 veces mayor para los receptores tipo D ₁ sobre D ₂ ^{[10] [14] [18]}
  • Dihidrexidina : agonista completo con selectividad 10 veces mayor para los receptores tipo D ₁ sobre D ₂ que ha estado en ensayos clínicos de fase IIa como potenciador cognitivo. ^{[19] [20]} También mostró profundos efectos antiparkinsonianos en primates tratados con MPTP, ^[21] pero causó una profunda hipotensión en un ensayo clínico temprano en la enfermedad de Parkinson . ^[10] Aunque la dihidrexidina tiene propiedades D ₂ significativas , está muy sesgada en los receptores D ₂ y se utilizó para la primera demostración de selectividad funcional ^[22] con los receptores de dopamina. ^{[23] [24]}
  • Dinapsolina : agonista completo con una selectividad 5 veces mayor para los receptores tipo D ₁ sobre D ₂ ^[10]
  • Dinoxilina - agonista completo con aproximadamente igual afinidad por D ₁ -como y D ₂ receptores ^[10]
  • Doxantrina : agonista completo con una selectividad de 168 veces por receptores similares a D ₁ sobre D ₂ ^[10]
• Derivados de benzazepina
  • SKF-81297 : selectividad 200 veces mayor para D ₁ sobre cualquier otro receptor ^[10]
  • SKF-82958 : selectividad de 57 veces para D ₁ sobre D ₂ ^[10]
  • SKF-38393 : selectividad muy alta para D ₁ con afinidad insignificante por cualquier otro receptor ^[10]
  • La clozapina - agonista parcial en D ₁ -como receptores ^[25]
  • Fenoldopam : agonista parcial del receptor D ₁ periférico altamente selectivo utilizado clínicamente como antihipertensivo ^[10]
  • 6-Br-APB : selectividad de 90 veces para D ₁ sobre D ₂ ^[10]
• Otros
  • Estefolidina : alcaloide con propiedades agonistas de D1 y antagonistas de D2, que muestra efectos antipsicóticos
  • A-68930
  • A-77636
  • CY-208,243 : agonista parcial de alta actividad intrínseca con selectividad moderada para receptores similares a D ₁ sobre receptores similares a D ₂ , miembro de la familia de ligandos de ergolina como la pergolida y la bromocriptina .
  • SKF-89145
  • SKF-89626
  • 7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo [ h ] isoquinolina: agonista total de alta afinidad extremadamente potente ^[26]
  • Cabergolina : agonismo D ₁ débil , altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina
  • Pergolida - (similar a la cabergolina) agonismo D ₁ débil , altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina

Antagonistas

Muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas del receptor D ₁ además _de los antagonistas del receptor D ₂ . No se ha aprobado ningún otro antagonista del receptor D ₁ para uso clínico. Ecopipam es un antagonista selectivo del receptor tipo D ₁ que se ha estudiado clínicamente en humanos para el tratamiento de una variedad de afecciones, que incluyen esquizofrenia , abuso de cocaína , obesidad , juego patológico y síndrome de Tourette , con eficacia.en algunas de estas condiciones observadas. Sin embargo, el fármaco produjo depresión y ansiedad leve a moderada y reversible en estudios clínicos y aún no se ha completado el desarrollo para ninguna indicación.

Lista de antagonistas del receptor D ₁

• Derivados de benzazepina
  • SCH-23,390 - Selectividad 100 veces mayor para D ₁ sobre D ₅ ^[10]
  • Ecopipam (SCH-39,166): un antagonista selectivo D ₁ / D ₅ que se estaba desarrollando como medicamento contra la obesidad, pero que se suspendió ^[10]

Moduladores

• DETQ - PAM ^{[27] [28] [29]}
• LY-3154207 : PAM potente y selectiva de subtipo, en estudios de fase 2 para la demencia con cuerpos de Lewy. ^[30]

Interacciones proteína-proteína

_Se ha demostrado que el receptor de dopamina D ₁ interactúa con:

• COPG2 , ^[31]
• COPG , ^[31] y
• DNAJC14 . ^[32]

Oligómeros receptores

Los D ₁ formularios de receptores heterómeros con los siguientes receptores: receptores de dopamina D 2 receptor , ^[33] dopamina D 3 receptor , ^{[33] [34]} histamina H 3 receptor , ^[35] μ receptor opioide , ^[36] del receptor de NMDA , ^{[33 ]} y receptor de adenosina A 1 . ^[33]

• Complejo receptor D 1- D 2 ^[33]
• Complejo del receptor D ₁ - H 3 - NMDAR : un objetivo para prevenir la neurodegeneración ^[37]
• D ₁ - D3 complejo receptor ^[33]
• D ₁ - Complejo del receptor NMDAR ^[33]
• D ₁ - Complejo receptor A 1 ^[33]

Ver también

• Receptor de dopamina

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000184845 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021478 - Ensembl , mayo de 2017
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    Heterooligómeros del receptor de dopamina D 1
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Enlaces externos

• "Receptores de dopamina: D 1 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
• Receptores, + Dopamina + D1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .