Transportador de dopamina

SLC6A3
Identificadores
Alias	SLC6A3 , familia de transportadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores), miembro 3, DAT, DAT1, PKDYS, familia de transportadores de solutos 6 miembro 3, transportador de dopamina, PKDYS1
Identificaciones externas	OMIM : 126455 MGI : 94862 HomoloGene : 55547 GeneCards : SLC6A3
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 5 (humano) [1] Banda 5p15.33 Comienzo 1.392.794 pb [1] Final 1.445.440 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 13 (ratón) [2] Banda 13 C1 | 13 40,1 cm Comienzo 73.536.747 pb [2] Final 73.578.672 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • proteína de unión a N-terminal • dopamina: actividad simportador de sodio • unión de iones metálicos • neurotransmisor: actividad simportador de sodio • dopamina unión • GO: proteína de unión 0001948 • unión de drogas • actividad symporter • la actividad del transportador de monoamina transmembrana • GO: 0032403 contiene proteína de complejo unión • proteasa de unión • de unión al receptor de señalización • unión proteína fosfatasa 2A Componente celular • citoplasma • componente integral de la membrana • membrana • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • superficie celular • axón • flotillin complejo • cuerpo celular neuronal • membrana balsa • presinapsis • neurona de proyección • sinapsis dopaminérgica • componente integral de la membrana postsináptica • componente integral de membrana presináptica Proceso biológico • respuesta a la cocaína • inhibición del prepulso • respuesta al compuesto cíclico orgánico • comportamiento locomotor • proceso biosintético de la dopamina • respuesta a la nicotina • envejecimiento • proceso biosintético del neurotransmisor • transporte de monoaminas • desarrollo de adenohipófisis • regulación del proceso metabólico de la dopamina • respuesta al ión hierro • percepción sensorial del olfato • dopamina captación implicado en la transmisión sináptica • proceso de dopamina catabólico • transporte de dopamina • regulación positiva del crecimiento de organismos multicelulares • respuesta al AMPc • lactancia • respuesta al etanol • transporte de neurotransmisores • respuesta al fármaco • captación de dopamina • transporte transmembrana • captación de neurotransmisores Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	6531	13162
Ensembl	ENSG00000142319 ENSG00000276996	ENSMUSG00000021609
UniProt	Q01959	Q61327
RefSeq (ARNm)	NM_001044	NM_010020
RefSeq (proteína)	NP_001035	NP_034150
Ubicación (UCSC)	Crónicas 5: 1,39 - 1,45 Mb	Crónicas 13: 73,54 - 73,58 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El transportador de dopamina (también transportador activo de dopamina , DAT , SLC6A3 ) es una proteína que atraviesa la membrana que bombea el neurotransmisor dopamina fuera de la hendidura sináptica de regreso al citosol . En el citosol, otros transportadores secuestran la dopamina en vesículas para su almacenamiento y posterior liberación. La recaptación de dopamina a través de DAT proporciona el mecanismo principal a través del cual la dopamina se elimina de las sinapsis , aunque puede haber una excepción en la corteza prefrontal, donde la evidencia apunta a un papel posiblemente más importante del transportador de norepinefrina . ^[5]

DAT está implicado en una serie de trastornos relacionados con la dopamina, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , el trastorno bipolar , la depresión clínica , el alcoholismo y el trastorno por uso de sustancias . El gen que codifica la proteína DAT se encuentra en el cromosoma 5 humano, consta de 15 exones codificantes y tiene una longitud aproximada de 64 kpb . La evidencia de las asociaciones entre DAT y los trastornos relacionados con la dopamina proviene de un tipo de polimorfismo genético , conocido como VNTR , en el gen DAT ( DAT1 ), que influye en la cantidad de proteína expresada. ^[6]

Función

DAT es una proteína de membrana integral que elimina la dopamina de la hendidura sináptica y la deposita en las células circundantes, terminando así la señal del neurotransmisor. La dopamina es la base de varios aspectos de la cognición, incluida la recompensa, y DAT facilita la regulación de esa señal. ^[7]

Mecanismo

DAT es un simportador que mueve la dopamina a través de la membrana celular al acoplar el movimiento al movimiento energéticamente favorable de los iones de sodio que se mueven de alta a baja concentración en la célula. La función DAT requiere la unión secuencial y el cotransporte de dos iones Na + y un ion Cl - con el sustrato de dopamina. La fuerza impulsora de la recaptación de dopamina mediada por DAT es el gradiente de concentración de iones generado por la membrana plasmática Na + / K + ATPasa . ^[8]

En el modelo más ampliamente aceptado para la función del transportador de monoaminas , los iones de sodio deben unirse al dominio extracelular del transportador antes de que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se une, la proteína sufre un cambio conformacional, lo que permite que tanto el sodio como la dopamina se suelten en el lado intracelular de la membrana. ^[9]

Los estudios que utilizan electrofisiología y dopamina marcada radiactivamente han confirmado que el transportador de dopamina es similar a otros transportadores de monoamina en que una molécula de neurotransmisor puede transportarse a través de la membrana con uno o dos iones de sodio. Los iones de cloruro también son necesarios para evitar la acumulación de carga positiva. Estos estudios también han demostrado que la velocidad y la dirección del transporte dependen totalmente del gradiente de sodio. ^[10]

Debido al estrecho acoplamiento del potencial de membrana y el gradiente de sodio, los cambios inducidos por la actividad en la polaridad de la membrana pueden influir drásticamente en las velocidades de transporte. Además, el transportador puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza. ^[10]

Acoplamiento DAT-Ca _v

La evidencia preliminar sugiere que el transportador de dopamina se acopla a los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (particularmente Ca v 1.2 y Ca v 1.3 ), que se expresan en prácticamente todas las neuronas de dopamina. ^[11] Como resultado del acoplamiento DAT-Ca _v , los sustratos DAT que producen corrientes despolarizantes a través del transportador pueden abrir canales de calcio que se acoplan al transportador, lo que resulta en un influjo de calcio en las neuronas de dopamina. ^[11] Se cree que este influjo de calcio induce la fosforilación del transportador de dopamina mediada por CAMKII como efecto posterior ;^[11] dado que la fosforilación de DAT por CAMKII da como resultado la salida de dopamina in vivo , la activación de los canales de calcio acoplados al transportador es un mecanismo potencial por el cual ciertos fármacos (p. Ej., Anfetamina) desencadenan la liberación de neurotransmisores. ^[11]

Estructura de la proteína

La determinación inicial de la topología de la membrana de DAT se basó en el análisis de secuencia hidrófoba y similitudes de secuencia con el transportador GABA. Estos métodos predijeron doce dominios transmembrana (TMD) con un gran bucle extracelular entre el tercer y cuarto TMD. ^[12] La caracterización adicional de esta proteína usó proteasas , que digieren proteínas en fragmentos más pequeños, y glicosilación, que ocurre solo en bucles extracelulares, y verificó en gran medida las predicciones iniciales de la topología de la membrana. ^[13] La estructura exacta de la Drosophila melanogaster transportador de dopamina (DDAT) fue aclarada en 2013 por cristalografía de rayos X . ^[14]

Ubicación y distribución

Farmacodinámica de la anfetamina en una neurona de dopamina v t mi vía AADC La anfetamina ingresa a la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT . [15] Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2 . [15] [16] Cuando la anfetamina ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina se libere en el citosol (área de color tostado claro) a través de VMAT2. [16] [17] Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la velocidad de activación de la neurona dopamina a través de los canales de potasio y activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C(PKC), que posteriormente fosforila DAT. [15] [18] [19] La fosforilación de PKA hace que el DAT se retire a la neurona presináptica ( internalice ) y cese el transporte. [15] El DAT fosforilado con PKC puede funcionar a la inversa o, como el DAT fosforilado con PKA , internalizarse y detener el transporte. [15] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα , que a su vez produce un flujo de salida de dopamina. [20] [21]

Se ha encontrado distribución regional de DAT en áreas del cerebro con circuitos dopaminérgicos establecidos que incluyen: vías nigroestriatal , mesolímbica y mesocortical . ^[22] Los núcleos que componen estas vías tienen distintos patrones de expresión. Los patrones de expresión génica en el ratón adulto muestran una alta expresión en la sustancia negra pars compacta. ^[23]

Se encontró que el DAT en la vía mesocortical , marcado con anticuerpos radiactivos, estaba enriquecido en dendritas y cuerpos celulares de neuronas en la sustancia negra pars compacta y el área tegmental ventral . Este patrón tiene sentido para una proteína que regula los niveles de dopamina en la sinapsis.

La tinción en el cuerpo estriado y el núcleo accumbens de la vía mesolímbica fue densa y heterogénea. En el cuerpo estriado, la DAT se localiza en la membrana plasmática de los terminales de los axones. La doble inmunocitoquímica demostró la colocalización de DAT con otros dos marcadores de terminales nigroestriatales , tirosina hidroxilasa y receptores de dopamina D2 . Por tanto, se demostró que este último es un autorreceptor en las células que liberan dopamina. TAAR1 es un receptor intracelular presináptico que también está colocalizado con DAT y que tiene el efecto opuesto del autorreceptor D2 cuando se activa; ^{[15] [24]}es decir, internaliza los transportadores de dopamina e induce la salida a través de la función del transportador inverso a través de la señalización de PKA y PKC .

Sorprendentemente, DAT no se identificó dentro de ninguna zona activa sináptica. Estos resultados sugieren que la recaptación de dopamina estriatal puede ocurrir fuera de las especializaciones sinápticas una vez que la dopamina se difunde desde la hendidura sináptica.

En la sustancia negra , la DAT se localiza en las membranas plasmáticas axonales y dendríticas (es decir, presinápticas y postsinápticas) . ^[25]

Dentro de la perikarya de las neuronas de la pars compacta , la DAT se localizó principalmente en el retículo endoplásmico rugoso y liso, el complejo de Golgi y los cuerpos multivesiculares, identificando sitios probables de síntesis, modificación, transporte y degradación. ^[26]

Genética y regulación

El gen de DAT, conocido como DAT1 , se encuentra en el cromosoma 5p15. ^[6] La región que codifica la proteína del gen tiene más de 64 kb de longitud y comprende 15 segmentos o exones codificantes . ^[27] Este gen tiene un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en el extremo 3 '( rs28363170 ) y otro en la región del intrón 8. ^[28] Se ha demostrado que las diferencias en el VNTR afectan el nivel basal de expresión del transportador; en consecuencia, los investigadores han buscado asociaciones con trastornos relacionados con la dopamina. ^[29]

Nurr1 , un receptor nuclear que regula muchos genes relacionados con la dopamina, puede unirse a la región promotora de este gen e inducir la expresión. ^[30] Este promotor también puede ser el objetivo del factor de transcripción Sp-1 .

Si bien los factores de transcripción controlan qué células expresan DAT, la regulación funcional de esta proteína se logra en gran medida mediante quinasas . MAPK , ^[31] CAMKII , ^{[20] [21]} PKA , ^[15] y PKC ^{[21] [32]} pueden modular la velocidad a la que el transportador mueve la dopamina o causar la internalización de DAT. TAAR1 co-localizado es un regulador importante del transportador de dopamina que, cuando se activa, fosforila DAT a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC). ^{[15] [33]} Fosforilaciónpor cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC sola induce la función del transportador inverso ( salida de dopamina ). ^{[15] [34]} Los autorreceptores de dopamina también regulan la DAT al oponerse directamente al efecto de la activación de TAAR1. ^[15]

El transportador de dopamina humano (hDAT) contiene un sitio de unión de zinc extracelular de alta afinidad que, tras la unión de zinc, inhibe la recaptación de dopamina y amplifica la salida de dopamina inducida por anfetamina in vitro . ^{[35] [36] [37]} En contraste, el transportador de serotonina humana (hSERT) y el transportador de noradrenalina humana (hNET) no contienen sitios de unión al zinc. ^[37] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. . ^[38]

Papel y trastornos biológicos

La velocidad a la que DAT elimina la dopamina de la sinapsis puede tener un efecto profundo en la cantidad de dopamina en la célula. Esto se evidencia mejor por los severos déficits cognitivos, anomalías motoras e hiperactividad de ratones sin transportadores de dopamina. ^[39] Estas características tienen sorprendentes similitudes con los síntomas del TDAH .

Las diferencias en el VNTR funcional se han identificado como factores de riesgo para el trastorno bipolar ^[40] y el TDAH. ^[41] Han surgido datos que sugieren que también existe una asociación con síntomas de abstinencia más fuertes del alcoholismo , aunque este es un punto de controversia. ^{[42] [43]} Un alelo del gen DAT con niveles normales de proteína se relaciona con el comportamiento de no fumar y la facilidad para dejar de fumar. ^[44]Además, los adolescentes varones, particularmente aquellos en familias de alto riesgo (aquellos marcados por una madre desconectada y ausencia de afecto materno) que portan la repetición VNTR de 10 alelos, muestran una afinidad estadísticamente significativa por sus pares antisociales. ^{[45] [46]}

El aumento de la actividad de DAT se asocia con varios trastornos diferentes, incluida la depresión clínica . ^[47]

Se ha demostrado que las mutaciones en DAT causan el síndrome de deficiencia del transportador de dopamina , un trastorno del movimiento autosómico recesivo caracterizado por un empeoramiento progresivo de la distonía y el parkinsonismo . ^[48]

Farmacología

El transportador de dopamina es el objetivo de sustratos , liberadores de dopamina , inhibidores del transporte y moduladores alostéricos . ^{[49] [50]}

La cocaína bloquea el DAT al unirse directamente al transportador y reducir la velocidad de transporte. ^[12] En contraste, la anfetamina ingresa a la neurona presináptica directamente a través de la membrana neuronal o mediante DAT, compitiendo por la recaptación con la dopamina. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la velocidad de activación de la neurona postsináptica y desencadena la señalización de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , lo que da como resultado la fosforilación de DAT. El DAT fosforilado entonces opera a la inversa o se retira a la neurona presináptica y cesa el transporte. Cuando la anfetamina ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, la dopamina se libera en el citosol.^{[15] [16] La} anfetamina también produce salida de dopamina a través de un segundo mecanismo independiente de TAAR1 que involucra lafosforilación del transportador mediada por CAMKIIα , que supuestamente surge de la activación de los canales de calcio de tipo L acoplados a DAT por la anfetamina. ^[11]

Se cree que los mecanismos dopaminérgicos de cada fármaco son la base de las sensaciones placenteras provocadas por estas sustancias. ^[7]

Interacciones

Se ha demostrado que el transportador de dopamina interactúa con:

• Alfa-sinucleína , ^{[51] [52]}
• PICK1 , ^[53] y
• TGFB1I1 . ^[54]

Aparte de estas interacciones innatas proteína-proteína, estudios recientes demostraron que proteínas virales como la proteína Tat del VIH-1 interactúa con el DAT ^{[55] [56]} y esta unión puede alterar la homeostasis de la dopamina en individuos VIH positivos, lo cual es un factor contribuyente para los trastornos neurocognitivos asociados al VIH . ^[57]

Ver también

• Transportador de monoaminas
• Transportador de norepinefrina
• Transportador de serotonina
• Transportador de glutamato

Referencias

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Enlaces externos

• Asociaciones, experimentos, publicaciones y ensayos clínicos relacionados con el transportador de dopamina
• Dopamina + transportador en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q7K4Y6 (transportador de dopamina dependiente de sodio de Drosophila melanogaster) en el PDBe-KB .