Miostatina

MSTN
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 3HH2 , 3SEK
Identificadores
Alias	MSTN , GDF8, MSLHP, miostatina
Identificaciones externas	OMIM : 601788 MGI : 95691 HomoloGene : 3850 GeneCards : MSTN
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 2 (humano) [1] Banda 2q32.2 Comienzo 190.055.700 pb [1] Final 190.062.729 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 1 (ratón) [2] Banda 1 C1.1 | 1 26,99 cM Comienzo 53.061.640 pb [2] Final 53.068.079 pb [2]
Ontología de genes Función molecular • la actividad de citoquina • unión a heparina • GO: proteína de unión 0001948 • la transformación de la unión al receptor beta del factor de crecimiento • actividad del factor de crecimiento • la unión al receptor • actividad homodimerización proteína • proteína de unión idénticos Componente celular • citoplasma • región extracelular • extracelular Proceso biológico • Regulación del proceso apoptótico • Regulación negativa de la señalización de la proteína quinasa B • Regulación negativa de la diferenciación de mioblastos • Regulación de la cascada MAPK • Transducción de la señal de la proteína SMAD • Homeostasis celular de las células musculares • Desarrollo celular • Respuesta a la testosterona • Regulación positiva de la proteína SMAD de vía restringida fosforilación • desarrollo de órganos musculares • respuesta a glucocorticoides • respuesta al calor • respuesta a estímulos eléctricos • regulación negativa de la proliferación de mioblastos • proceso del ciclo de ovulación • respuesta celular al estímulo de dexametasona • regulación negativa de la hipertrofia muscular • respuesta al estrógeno • regulación negativa de la proliferación de células satélite del músculo esquelético • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta a la gravedad • regulación negativa de la vía de señalización del receptor de insulina • Regeneración del tejido del músculo esquelético • Atrofia del músculo esquelético • Regulación negativa de la diferenciación de las células satélite • Respuesta al etanol • Regulación negativa del crecimiento del tejido del músculo esquelético • Vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • Respuesta a la actividad muscular • Regulación negativa de la actividad quinasa • Regulación de la actividad del receptor • Regulación positiva del ensamblaje del lamelipodio • Regulación positiva de la quimiotaxis de macrófagos • Migración de mioblastos involucrada en la regeneración del músculo esquelético Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	2660	17700
Ensembl	ENSG00000138379	ENSMUSG00000026100
UniProt	O14793	O08689
RefSeq (ARNm)	NM_005259	NM_010834
RefSeq (proteína)	NP_005250	NP_034964
Ubicación (UCSC)	Cr 2: 190,06 - 190,06 Mb	Crónicas 1: 53,06 - 53,07 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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En los seres humanos, el gen MSTN se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en la posición 32.2. ^[5]

La miostatina (también conocida como factor de diferenciación del crecimiento 8 , abreviado GDF8 ) es una mioquina , una proteína producida y liberada por los miocitos que actúa sobre las células musculares para inhibir el crecimiento de las células musculares. En los seres humanos, está codificado por el gen MSTN . ^{[6] La} miostatina es un factor de diferenciación del crecimiento secretado que es miembro de la familia de proteínas TGF beta . ^{[7] [8]}

Los animales que carecen de miostatina o que son tratados con sustancias que bloquean la actividad de la miostatina tienen una masa muscular significativamente mayor. Además, los individuos que tienen mutaciones en ambas copias del gen de la miostatina tienen una masa muscular significativamente mayor y son más fuertes de lo normal. Existe la esperanza de que los estudios sobre la miostatina puedan tener una aplicación terapéutica en el tratamiento de enfermedades de desgaste muscular como la distrofia muscular . ^[9]

Descubrimiento y secuenciación

El gen que codifica la miostatina fue descubierto en 1997 por los genetistas Se-Jin Lee y Alexandra McPherron, quienes produjeron una cepa de ratones knockout que carecen del gen y tienen aproximadamente el doble de músculo que los ratones normales. ^[10] Estos ratones fueron posteriormente denominados "ratones poderosos".

Se han identificado deficiencias naturales de miostatina de varios tipos en algunas razas de ganado, ^[11] ovejas, ^[12] whippets , ^[13] y humanos. ^[14] En cada caso, el resultado es un aumento espectacular de la masa muscular.

Estructura y mecanismo de acción

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La miostatina humana consta de dos subunidades idénticas, cada una de las cuales consta de 109 (la base de datos NCBI afirma que la miostatina humana tiene 375 residuos de longitud) residuos de aminoácidos [tenga en cuenta que el gen de longitud completa codifica una preproproteína 375AA que se procesa proteolíticamente a su forma activa más corta]. ^{[15] [16]} Su peso molecular total es de 25,0 k Da . La proteína está inactiva hasta que una proteasa escinde la porción NH2-terminal, o "pro-dominio" de la molécula, dando como resultado el dímero COOH-terminal activo. La miostatina se une al receptor de activina tipo II , lo que resulta en un reclutamiento del correceptor Alk-3 o Alk-4 . Este correceptor luego inicia uncascada de señalización celular en el músculo que incluye la activación de factores de transcripción en la familia SMAD: SMAD2 y SMAD3 . Estos factores luego inducen la regulación génica específica de miostatina . Cuando se aplica a mioblastos , la miostatina inhibe su proliferación e inicia la diferenciación o estimula la quiescencia.

En el músculo maduro, la miostatina inhibe Akt , una quinasa que es suficiente para causar hipertrofia muscular , en parte mediante la activación de la síntesis de proteínas mientras estimula la producción de ubiquitina ligasas, proteínas que regulan la degradación de las proteínas musculares. Sin embargo, Akt no es responsable de todos los efectos hipertróficos musculares observados que están mediados por la inhibición de la miostatina ^[17]. Por tanto, la miostatina actúa de dos formas: inhibiendo la síntesis de proteínas inducida por Akt y estimulando la degradación de proteínas regulada por ubiquitina.

Efectos en animales

Ganado de doble musculatura

Ganado azul belga

Después de ese descubrimiento, varios laboratorios clonaron y establecieron la secuencia de nucleótidos de un gen de la miostatina en dos razas de ganado, el azul belga y el piamontés . Encontraron mutaciones en el gen de la miostatina (varias mutaciones en cada raza) que de una forma u otra conducen a la ausencia de miostatina funcional. ^{[10] [11] [18]} A diferencia de los ratones con un gen de miostatina dañado, en estas razas de ganado las células musculares se multiplican en lugar de agrandarse. La gente describe estas razas de ganado como "de doble musculatura", pero el aumento total en todos los músculos no supera el 40%. ^{[11] [19] [20]}

Los animales que carecen de miostatina o los animales tratados con sustancias como la folistatina que bloquean la unión de la miostatina a su receptor tienen músculos significativamente más grandes. Por lo tanto, la reducción de la miostatina podría beneficiar potencialmente a la industria ganadera , con incluso una reducción del 20 por ciento en los niveles de miostatina que podría tener un gran efecto en el desarrollo de los músculos. ^[21]

Sin embargo, las razas de animales que se desarrollaron como homocigotas para la deficiencia de miostatina tienen problemas de reproducción debido a su descendencia inusualmente pesada y voluminosa, y requieren cuidados especiales y una dieta más cara para lograr un rendimiento superior. Esto afecta negativamente la economía de las razas deficientes en miostatina hasta el punto en que no suelen ofrecer una ventaja obvia. Si bien la carne hipertrófica (p. Ej., De ternera piamontesa ) tiene un lugar en el mercado especializado debido a su alta palatabilidad y ternura, al menos para las cepas de raza pura con deficiencia de miostatina, los gastos y (especialmente en el ganado) la necesidad de supervisión veterinaria las colocan en desventaja en el mercado a granel. ^[22]

Whippets

Un "whippet matón" con una mutación homocigótica en miostatina ^[13]

Los whippets pueden tener una mutación de la miostatina que implica una deleción de dos pares de bases y da como resultado una proteína de miostatina truncada y probablemente inactiva .

Los animales con una deleción homocigótica tienen una forma de cuerpo inusual, con una cabeza más ancha, una sobremordida pronunciada, patas más cortas y colas más gruesas, y la comunidad reproductora los llama "látigos bravucones". Aunque significativamente más musculosos, son corredores menos capaces que otros whippets. Sin embargo, los whippets que eran heterocigotos para la mutación estaban significativamente sobrerrepresentados en las mejores clases de carreras. ^[13]

Conejos y cabras

En 2016, el sistema CRISPR / Cas9 se utilizó para diseñar genéticamente conejos y cabras sin copias funcionales del gen de la miostatina. ^[23] En ambos casos, los animales resultantes eran significativamente más musculosos. Sin embargo, los conejos sin miostatina también exhibieron una lengua agrandada, una mayor tasa de mortinatos y una esperanza de vida reducida.

Cerdos

Un equipo surcoreano - chino ha diseñado cerdos de "doble músculo", al igual que con el ganado, con el objetivo de obtener razas más baratas para el mercado de la carne. ^[24] Se han producido problemas de salud similares a los de otros mamíferos, como dificultades para dar a luz debido al tamaño excesivo. ^[24]

Importancia clínica

Mutaciones

Se ha desarrollado una técnica para detectar mutaciones en variantes de miostatina. ^[25] Las mutaciones que reducen la producción de miostatina funcional conducen a un crecimiento excesivo del tejido muscular. La hipertrofia muscular relacionada con la miostatina tiene un patrón de herencia de dominancia autosómica incompleta . Las personas con una mutación en ambas copias del gen MSTN en cada célula ( homocigotos ) han aumentado significativamente la masa y la fuerza muscular. Las personas con una mutación en una copia del gen MSTN en cada célula ( heterocigotos ) tienen un aumento de masa muscular, pero en menor grado. ^{[ cita requerida ]}

En humanos

En 2004, a un niño alemán se le diagnosticó una mutación en ambas copias del gen productor de miostatina, lo que lo hacía considerablemente más fuerte que sus compañeros. Su madre tiene una mutación en una copia del gen. ^{[14] [26] [27]}

Un niño estadounidense nacido en 2005 fue diagnosticado con una condición clínicamente similar, pero con una causa algo diferente: ^[28] su cuerpo produce un nivel normal de miostatina funcional, pero debido a que es más fuerte y más musculoso que la mayoría de los demás de su edad, un defecto en sus receptores de miostatina se cree que evita que sus células musculares respondan normalmente a la miostatina. Apareció en el programa de televisión World's Strongest Toddler . ^[29]

Potencial terapéutico

La investigación adicional sobre la miostatina y el gen de la miostatina puede conducir a terapias para la distrofia muscular . ^{[9] [30]} La idea es introducir sustancias que bloqueen la miostatina. Un anticuerpo monoclonal específico de la miostatina aumenta la masa muscular en ratones ^[31] y monos. ^[21]

Un tratamiento de dos semanas de ratones normales con el receptor soluble de activina tipo IIB , una molécula que normalmente está unida a las células y se une a la miostatina, conduce a un aumento significativo de la masa muscular (hasta un 60%). ^[32] Se cree que la unión de la miostatina al receptor de activina soluble evita que interactúe con los receptores unidos a las células. ^{[ cita requerida ]} En septiembre de 2020, los científicos informaron que la supresión de los receptores de activina tipo 2 (proteínas señalizadoras miostatina y activina A a través de activina A / inhibidor de miostatina ACVR2B ) se probó preliminarmente en humanos en forma de ACE-031 a principios de la década de 2010 ^[33][34] - puede proteger contra la pérdida de masa muscular y ósea en ratones. Los ratones fueron enviados a la Estación Espacial Internacional y pudieron mantener en gran medida su peso muscular, aproximadamente el doble de los del tipo salvaje debido a la ingeniería genética para la eliminación dirigida del gen de la miostatina, bajo microgravedad . ^{[35] [36] El} tratamiento deratones progericos con el receptor de activina soluble tipo IIB antes de la aparición de los signos de envejecimiento prematuro parece proteger contra la pérdida muscular y retrasar los signos relacionados con la edad en otros órganos. ^[37]

No está claro si el tratamiento a largo plazo de la distrofia muscular con inhibidores de la miostatina es beneficioso, ya que el agotamiento de las células madre musculares podría empeorar la enfermedad más adelante. A partir de 2012 ^[actualizar], no se comercializan medicamentos inhibidores de la miostatina para humanos. Un anticuerpo modificado genéticamente para neutralizar la miostatina, el estamulumab , que estaba siendo desarrollado por la compañía farmacéutica Wyeth , ^[38] ya no está en desarrollo. ^[39] Algunos atletas, ansiosos por tener en sus manos este tipo de drogas, recurren a Internet donde se venden "bloqueadores de miostatina" falsos . ^[21]

Los niveles de miostatina se reducen eficazmente mediante la suplementación con creatina . ^[40]

Los niveles de miostatina se pueden reducir temporalmente mediante la eliminación del gen siARN conjugado con colesterol. ^[41]

Uso atlético

La inhibición de la miostatina conduce a hiperplasia e hipertrofia muscular . Los inhibidores de la miostatina pueden mejorar el rendimiento deportivo y, por lo tanto, existe la preocupación de que estos inhibidores puedan abusarse en el campo de los deportes. ^[42] Sin embargo, los estudios en ratones sugieren que la inhibición de la miostatina no aumenta directamente la fuerza de las fibras musculares individuales. ^[43] La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) prohíbe específicamente los inhibidores de la miostatina. ^[44] En una entrevista del 12 de agosto de 2012 con National Public Radio , Carlon Colker declaró que "cuando aparezcan los inhibidores de miostatina, serán abusados. No tengo ninguna duda". ^[45]

Efectos

Sobre la formación ósea

Debido a la capacidad de la miostatina para inhibir el crecimiento muscular, puede inhibir indirectamente la formación de hueso al disminuir la carga sobre el hueso. ^{[46] [47]} Tiene un efecto de señalización directo sobre la formación ósea ^[48] así como sobre la degradación. ^{[49] [47]} Se ha demostrado que la eliminación de la miostatina reduce la formación de osteoclastos (células multinucleadas responsables de la degradación del tejido óseo) en ratones que modelan la artritis reumatoide. ^[49] La artritis reumatoide es un trastorno autoinmune que, entre otros efectos, conduce a la degradación del tejido óseo en las articulaciones afectadas. Sin embargo, no se ha demostrado que la miostatina sea únicamente suficiente para la formación de osteoclastos maduros a partir de macrófagos, solo un potenciador.

La expresión de miostatina aumenta alrededor del sitio de la fractura. La supresión de la miostatina en el sitio de la fractura conduce a un aumento de los callos y al tamaño total del hueso, lo que respalda aún más el efecto inhibidor de la miostatina sobre la formación de hueso. Un estudio ^[49] de Berno Dankbar et al., 2015 encontró que la deficiencia de miostatina conduce a una reducción notable de la inflamación alrededor del sitio de la fractura. La miostatina afecta la osteoclastogénesis al unirse a receptores en macrófagos osteoclásticos y causar una cascada de señalización. La cascada de señalización descendente mejora la expresión de la integrina αvβ3 dependiente de RANKL, DC-STAMP, receptores de calcitonina y NFATc1 (que es parte del complejo intracelular inicial que inicia la cascada de señalización, junto con R-Smad2 y ALK4 o ALK5). ^{[49] [47]}

También se ha encontrado una asociación entre la osteoporosis, otra enfermedad caracterizada por la degradación del tejido óseo, y la sarcopenia, la degeneración de la masa y la calidad muscular relacionada con la edad. ^{[47] Se} desconoce si este vínculo es el resultado de una regulación directa o un efecto secundario a través de la masa muscular.

Se ha encontrado un vínculo en ratones entre la concentración de miostatina en el entorno prenatal y la fuerza de los huesos de la descendencia, que contrarresta parcialmente los efectos de la osteogénesis imperfecta (enfermedad de los huesos frágiles). ^[50]La osteogénesis imperfecta se debe a una mutación que provoca la producción de colágeno tipo I anormal. Los ratones con miostatina defectuosa se crearon reemplazando las secuencias que codifican la región C-terminal de la miostatina con un casete de neomicina, lo que hace que la proteína no sea funcional. Al cruzar ratones con el colágeno tipo I anormal y aquellos con la miostatina knockout, la descendencia tuvo "un aumento del 15% en la resistencia máxima a la torsión, un aumento del 29% en la resistencia a la tracción y un aumento del 24% en la energía para fallar" de sus fémures. en comparación con los otros ratones con osteogénesis imperfecta, mostrando los efectos positivos de la disminución de la miostatina sobre la fuerza y ​​la formación de los huesos. ^[51]

En el corazón

La miostatina se expresa en niveles muy bajos en los miocitos cardíacos. ^{[52] [53]} Aunque se ha observado su presencia en cardiomiocitos de ratones tanto fetales como adultos, ^[54] su función fisiológica sigue siendo incierta. ^[53] Sin embargo, se ha sugerido que la miostatina cardíaca fetal puede desempeñar un papel en el desarrollo cardíaco temprano. ^[54]

La miostatina se produce como promiostatina, una proteína precursora que se mantiene inactiva por la proteína de unión de TGF-β latente 3 (LTBP3). ^[52] El estrés cardíaco patológico promueve la escisión N-terminal por la furina convertasa para crear un fragmento C-terminal biológicamente activo. A continuación, la miostatina madura se segrega del complejo latente mediante escisión proteolítica por BMP-1 y metalopreoteinasas tolloides . ^{[52] La} miostatina libre puede unirse a su receptor, ActRIIB, y aumentar la fosforilación de SMAD2 / 3 . ^[52] Este último produce un complejo heteromérico con SMAD4., induciendo la translocación de la miostatina en el núcleo del cardiomiocito para modular la actividad del factor de transcripción. ^{[55] La} manipulación del promotor de la creatinina quinasa muscular puede modular la expresión de miostatina, aunque hasta ahora solo se ha observado en ratones machos. ^{[52] [53]}

La miostatina puede inhibir la proliferación y diferenciación de cardiomiocitos manipulando la progresión del ciclo celular. ^[54] Este argumento está respaldado por el hecho de que el ARNm de miostatina se expresa pobremente en los cardiomiocitos fetales en proliferación. ^{[52] [55]} Los estudios in vitro indican que la miostatina promueve la fosforilación de SMAD2 para inhibir la proliferación de cardiomiocitos. Además, se ha demostrado que la miostatina previene directamente la transición de fase G1 a S del ciclo celular al disminuir los niveles del complejo de quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) y al aumentar los niveles de p21 . ^[55]

El crecimiento de los cardiomiocitos también puede verse obstaculizado por la inhibición regulada por miostatina de la proteína quinasa p38 y la proteína quinasa serina-treonina Akt , que típicamente promueven la hipertrofia de los cardiomiocitos . ^[56] Sin embargo, el aumento de la actividad de la miostatina solo ocurre en respuesta a estímulos específicos, ^{[52] [56]} como en los modelos de estrés por presión, en los que la miostatina cardíaca induce atrofia muscular de todo el cuerpo . ^{[52] [54]}

Desde el punto de vista fisiológico, se secretan cantidades mínimas de miostatina cardíaca del miocardio al suero, lo que tiene un efecto limitado sobre el crecimiento muscular. ^[53] Sin embargo, los aumentos en la miostatina cardíaca pueden aumentar su concentración sérica, lo que puede causar atrofia del músculo esquelético. ^{[52] [53]} Los estados patológicos que aumentan el estrés cardíaco y promueven la insuficiencia cardíaca pueden inducir un aumento tanto del ARNm de miostatina cardíaca como de los niveles de proteínas en el corazón. ^{[52] [53]} En la miocardiopatía isquémica o dilatada , se detectaron niveles elevados de ARNm de miostatina dentro del ventrículo izquierdo. ^{[52] [57]}

Como miembro de la familia TGF-β, la miostatina puede desempeñar un papel en la recuperación posterior al infarto. ^{[53] [54]} Se ha planteado la hipótesis de que la hipertrofia del corazón induce un aumento de la miostatina como mecanismo de retroalimentación negativa en un intento por limitar el crecimiento de miocitos. ^{[58] [59]} Este proceso incluye proteínas quinasas activadas por mitógenos y la unión del factor de transcripción MEF2 dentro de la región promotora del gen de la miostatina. Se ha demostrado que los aumentos en los niveles de miostatina durante la insuficiencia cardíaca crónica causan caquexia cardíaca . ^{[52] [53] [60]}La inhibición sistémica de la miostatina cardíaca con el anticuerpo JA-16 mantiene el peso muscular general en modelos experimentales con insuficiencia cardíaca preexistente. ^[53]

La miostatina también altera el acoplamiento de excitación-contracción (EC) dentro del corazón. ^[61] Una reducción de la miostatina cardíaca induce una hipertrofia excéntrica del corazón y aumenta su sensibilidad a los estímulos beta-adrenérgicos al mejorar la liberación de Ca ²⁺ del SR durante el acoplamiento de EC. Además, la fosforilación de fosfolambán aumenta en ratones con inactivación de miostatina, lo que conduce a un aumento de la liberación de Ca ²⁺ en el citosol durante la sístole. ^[52] Por lo tanto, minimizar la miostatina cardíaca puede mejorar el gasto cardíaco. ^[61]

En la cultura popular

Novelas

Las mutaciones del gen de la miostatina son citadas por un científico de la Universidad de Stanford en la novela Performance Anomalies , ^{[62] [63]} mientras el científico evalúa mutaciones que pueden explicar el sistema nervioso acelerado del protagonista del espionaje Cono 7Q.

Televisión

En el episodio "Death In the Family" de The Incredible Hulk (serie de televisión de 1978), un médico inyecta miostatina a una joven heredera para simular un trastorno degenerativo.

Ver también

• Distrofia muscular
• Hipertrofia muscular
• Hipertrofia muscular relacionada con la miostatina
• Fuerza sobrehumana

Referencias

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2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026100 - Ensembl , mayo de 2017
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Enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con la miostatina .

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