Dinemicina A es un anti-cáncer enediyne drogas. Muestra propiedades que ilustran la promesa para los tratamientos contra el cáncer , pero aún requiere más investigación.
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Nombres | |
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Nombre IUPAC (1 S , 4 R , 4a R , 14 S , 14a S , 18 Z ) -6,8,11-trihidroxi-3-metoxi-1-metil-7,12-dioxo-1,4,7,12, Ácido 13,14-hexahidro-4a, 14a-epoxi-4,14-hex [3] eno [1,5] diinonafto [2,3-c] fenantridin-2-carboxílico | |
Otros nombres (2R, 4S, 5S, 8R, 11Z, 15S) -21,24,28-trihidroxi-7-metoxi-5-metil-19,26-dioxo-3-oxa-16-azaheptaciclo [15.12.0.0 2,4 .0 2,8 .0 4,15 .0 18,27 .0 20,25 ] nonacosa-1 (29), 6,11,17,20,22,24,27-octaen-9,13-diino- Ácido 6-carboxílico | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 30 H 19 NO 9 | |
Masa molar | 537.473 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Historia y antecedentes
La Dynemicina A se aisló por primera vez del suelo en el estado de Gujarat de la India . Se descubrió que era un producto natural de la bacteria autóctona Micromonospora chersina . El producto natural muestra un color púrpura brillante debido a la estructura cromófora de antraquinona que contiene . Inicialmente, este compuesto se aisló por sus propiedades estéticas como tinte hasta que más investigaciones demostraron sus propiedades anticancerígenas. Poco después del descubrimiento del compuesto, la Bristol-Myers Pharmaceutical Company esclareció la estructura en Japón utilizando estudios de difracción de rayos X de triacetildinemicina A; un compuesto estrechamente relacionado.
Síntesis
Myers y colaboradores lograron la primera síntesis química de dinemicina informada. [1]
Biosíntesis
Dynemicin A es un producto natural antitumoral aislado de Micromonospora chersina que causa la escisión de la cadena de ADN. Iwasaki y col. primero estudió la ruta biosintética de dinemicina A por 13 experimentos de marcaje C RMN. [2] Se cree que la Dynemicina A se biosintetiza por separado de dos cadenas de heptaketide diferentes originadas a partir de siete unidades de acetato acopladas de la cabeza a la cola, que luego se conectan para formar Dynemicin A. Inicialmente, se propuso que precursores como 3 y 4 se derivaran de la vía oleato / crepeninato, como se propuso inicialmente para la biosíntesis de NSC Chrom A. [3] Sin embargo, un trabajo reciente de Thorson y colaboradores reveló que la biosíntesis del núcleo de dynemicin enediyne sería catalizada por una enediyne poliquétido sintasa (PKSE) similar a la empleada en la biosíntesis de caliqueamicina . [4] [5]
![Dynemicin A Biosynthesis Pathway.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/e/ef/Dynemicin_A_Biosynthesis_Pathway.png)
Mecanismo de acción
La dinemicina A es específica del ADN-B y funciona intercalando en el surco menor de la doble hélice . Para que se produzca la intercalación, la separación entre hebras, que suele ser de 3-4 angstroms , debe ampliarse a 7-8 angstroms para dejar suficiente espacio para que el ligando se una. Dado esto, el ADN debe ser tensado para acomodar la Dynemicina A, lo que resulta en un proceso de ajuste inducido. Una vez intercalado dentro del ADN, el epóxido se activa de una de dos formas. Primero, si NADPH o un tiol reduce la molécula, se produce la reciclización de Bergman del enodiino . En segundo lugar, si se utiliza un mecanismo nucleofílico , se utiliza la reciclación retro-Bergman del enodiino . Los productos finales de estos dos mecanismos se describen a continuación. Cuando ocurre la reciclación, los cambios conformacionales y las reacciones químicas que tienen lugar dan como resultado una escisión bicatenaria irreversible del ADN , lo que conduce a la muerte celular. Durante los estudios in vitro , la molécula mostró una mayor afinidad por la secuencia específica de 10 pares de bases CTACTACTTG. Sin embargo, los estudios in vivo aún tienen que confirmar este fenómeno. El profesor Martin Semmelhack de la Universidad de Princeton fue la primera persona en proponer la vía de reducción de NADPH .
Propiedades farmacologicas
Las propiedades farmacológicas de este fármaco aún no se han explorado por completo, pero actualmente sugieren que puede ser un agente anticanceroso más potente que otros fármacos quimioterapéuticos. Se cree que la bacteria usa dinemicina A como agente antibacteriano para ayudarla a sobrevivir en su nicho en el medio ambiente. La dinemicina A, como fármaco, se dirige específicamente al ADN-B y es más eficaz en las células que se dividen rápidamente. El amplio espectro del fármaco evita el uso actual porque crea daños no deseados en los tejidos sanos normales. Los estudios in vivo en ratones y ratas sugieren que el tratamiento es más eficaz en los cánceres de leucemia , mama y pulmón. Se están investigando alternativas sintéticas que son más específicas para las células cancerosas y no dañan los tejidos sanos. Hay otros modelos animales disponibles, pero han demostrado ser ineficaces y, por lo tanto, no hay ensayos en humanos actualmente en curso. La propiedad enediyne de este medicamento se relaciona con otro antibiótico conocido como neocarzinostatina que está aprobado para uso clínico. Al igual que con la dinemicina A, la neocarzinostatina también interactúa con el ADN.
Referencias
- ^ Myers, AG; Fraley, ME; Tom, Nueva Jersey; Cohen, SB; Madar, DJ (enero de 1995). "Síntesis de (+) - dinemicina A y análogos de amplia variabilidad estructural: establecimiento de la configuración absoluta de dinemicina A natural". Química y Biología . 2 (1): 33–43. doi : 10.1016 / 1074-5521 (95) 90078-0 . PMID 9383401 .
- ^ Tokiwa, Y .; Miyoshi-Saitoh, M .; Kobayashi, H .; Sunaga, R .; Konishi, M .; Oki, T .; Iwasaki, S (1992). "Biosíntesis de dinemicina A, un antibiótico antitumoral 3-eno-1,5-diino". Mermelada. Chem. Soc . 114 (11): 4107–4110. doi : 10.1021 / ja00037a011 .
- ^ Hensens, OD; Giner, J .; Goldberk, I. H (1989). "Biosíntesis de NCS Chrom A, el cromóforo del antibiótico antitumoral neocarzinostatina". Mermelada. Chem. Soc . 111 (9): 3295–3299. doi : 10.1021 / ja00191a028 .
- ^ Liu, W; Ahlert, J; Gao, Q; Wendt-Pienkowski, E; Shen, B; Thorson, JS (14 de octubre de 2003). "La rápida amplificación por PCR de casetes mínimos de policétido sintasa de enediyne conduce a un modelo de clasificación familiar predictiva" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (21): 11959–63. Código bibliográfico : 2003PNAS..10011959L . doi : 10.1073 / pnas.2034291100 . PMC 218695 . PMID 14528002 .
- ^ Gao, Q; Thorson, JS (mayo de 2008). "Los genes biosintéticos que codifican la producción del núcleo dynemicin enediyne en Micromonospora chersina ATCC53710" . Cartas de Microbiología FEMS . 282 (1): 105-14. doi : 10.1111 / j.1574-6968.2008.01112.x . PMC 5591436 . PMID 18328078 .
Notas
- ElSohly, Adel. "Dynemicin A: Molecule in Review". Universidad de Colombia. 12 de junio de 2009.
- Liew, CW; Scharff, A .; Kotaka, M .; Kong, R .; Sol, H .; Qureshi, I .; Bricogne, G .; Liang, Z .; Lescar, J. (2010). "Ajuste inducido sobre la unión del ligando revelado por estructuras cristalinas de la tioesterasa del pliegue del perro caliente en la biosíntesis de Dynemicin". J. Mol. Biol . 404 (2): 291-306. doi : 10.1016 / j.jmb.2010.09.041 . PMID 20888341 .
- Nicolaou, KC, SA Snyder, AG Meyers y SJ Danishefsky. "Dynemicina A." Clásicos en Total Synthesis II: más objetivos, estrategias, métodos. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 75-107.
- Schulz-Aellen, Marie-Françoise. "Medicamentos contra el cáncer". Envejecimiento y longevidad humana. Boston: Birkhäuser, 1997. 203-04
- Silverman, Richard B. "Dynemicin A." La química orgánica del diseño de fármacos y la acción de los fármacos. Amsterdam: Elsevier Academic, 2004. 381-85
- Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Cremer, Dieter (2005). "Acoplamiento, activación y actividad biológica de la Dynemicina A en el ADN: un estudio computacional". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 127 (26): 9469–484. doi : 10.1021 / ja046251f . PMID 15984874 .
- Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Theil, Walter; Cremer, Dieter (2007). "Un estudio QM / MM de la reacción de Bergman de Dynemicin A en el surco menor del ADN". J Phys Chem . 111 (28): 8321–328. doi : 10.1021 / jp072373t . PMID 17585802 .
enlaces externos
- https://web.archive.org/web/20100626231055/http://www.columbia.edu/cu/chemistry/groups/synth-lit/MIR2009/2009_06_12-AElsohly-Dynemycin.pdf
- http://www.pdb.org/pdb/explore/pubmedArticle.do?structureId=2XFL#
- https://books.google.com/books?id=PE587tLs3w0C&pg=PA76&lpg=PA76&dq=Bristol-Myers+structure+dynemicin+a&source=bl&ots=X-l9kgIwfu&sig=H6RCeET9W75_KSupYJhxx3gYRseTi&hl=es-419&hl=es-419&hl=es-419 0CDgQ6AEwBA # v = onepage & q = Bristol-Myers% 20structure% 20dynemicin% 20a & f = false
- https://books.google.com/books?id=7l6IOF2t3vIC&pg=PA203&lpg=PA203&dq=where+does+dynemicin+a+come+from&source=bl&ots=fcczlI2BvW&sig=mUWUqTwG283RgGvAxUARhqMJNcw&hl=en&ei=GKe0TabeNouO0QGSwPSfCQ&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=1&ved= 0CBYQ6AEwAA # v = una página & q = dinemicina & f = falso
- https://web.archive.org/web/20120405090957/http://smu.edu/catco/pdf/jacs_127_9469.pdf
- https://web.archive.org/web/20121001181112/http://smu.edu/catco/pdf/JPC-B_111_8321.pdf
- http://www.britannica.com/EBchecked/media/81/Examples-of-anthraquinone-pigments
- http://www.chem.strath.ac.uk/people/academic/tell_tuttle/research/qmmm