Las disfibrinogenemias consisten en tres tipos de trastornos del fibrinógeno en los que un factor crítico de la coagulación de la sangre, el fibrinógeno , circula a niveles normales pero es disfuncional. La disfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario en el que uno de los genes de los padres produce un fibrinógeno anormal. Este fibrinógeno interfiere con la coagulación sanguínea normal y / o la lisis de los coágulos sanguíneos. Por lo tanto, la afección puede causar hemorragia patológica y / o trombosis . [2] [3] [4] La disfibrinogenemia adquirida es un trastorno no hereditario en el que el fibrinógeno es disfuncional debido a la presencia deenfermedad hepática , enfermedad autoinmune , discrasias de células plasmáticas o ciertos cánceres . Se asocia principalmente con hemorragia patológica. [5] La amiloidosis hereditaria de fibrinógeno en cadena A es una subcategoría de disfibrinogenemia congénita en la que el fibrinógeno disfuncional no causa hemorragia ni trombosis, sino que se acumula gradualmente en el riñón e interrumpe su función. [6]
Disfibrinogenemia | |
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Otros nombres | Disfibrinogenemia familiar [1] |
La disfibrinogenemia congénita es el más común de estos tres trastornos. Se ha descubierto que la causan unas 100 mutaciones genéticas diferentes que ocurren en más de 400 familias. [5] [7] Todas estas mutaciones, así como las que causan la amiloidosis hereditaria de la cadena A del fibrinógeno, exhiben penetrancia parcial , es decir, solo algunos miembros de la familia con uno de estos genes mutantes desarrollan síntomas relacionados con la disfibrinogenemia. [8] [6] Si bien estos dos trastornos congénitos, así como la disfibrinogenemia adquirida, se consideran muy raros, se estima que ~ 0.8% de las personas con trombosis venosa tienen una disfibrinogenemia congénita o adquirida. Por lo tanto, los trastornos de disfibrinogenemia pueden ser afecciones muy infradiagnosticadas debido a eventos trombóticos aislados que no se aprecian como reflejo de un trastorno de fibrinógeno subyacente. [3]
La disfibrinogenemia congénita se distingue de un trastorno hereditario similar, la hipodisfibrinogenemia congénita . Ambos trastornos involucran la circulación de fibrinógeno disfuncional, pero en la hipodisfibrinogenemia congénita los niveles de fibrinógeno plasmático son bajos, mientras que en la disfibrinogenemia congénita son normales. Además, los dos trastornos implican diferentes mutaciones genéticas y patrones de herencia, así como síntomas algo diferentes. [3] [9]
Fibrinógeno
El fibrinógeno es una glicoproteína producida y secretada a la sangre principalmente por las células de los hepatocitos del hígado . Las células del endotelio también producen lo que parecen ser pequeñas cantidades de fibrinógeno, pero este fibrinógeno no se ha caracterizado completamente; las plaquetas sanguíneas y sus precursores, los megacariocitos de la médula ósea , aunque alguna vez se pensó que producían fibrinógeno, ahora se sabe que absorben y almacenan la glicoproteína, pero no la producen. [9] [10] La glucoproteína derivada de hepatocitos secretada final está formada por dos trímeros, cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas, Aα (también denominado α) codificado por el gen FGA , Bβ (también denominado β) codificado por el Gen FGB y γ codificado por el gen FGG . Los tres genes están ubicados en el brazo largo (es decir, "p") del cromosoma 4 humano (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y pueden contener mutaciones que son la causa de la disfibrinogenemia congénita. El heximer se ensambla como una proteína en el retículo endoplásmico de los hepatocitos y luego se transfiere al aparato de Golgi donde se añaden polisacáridos (es decir, azúcares complejos) y ácido siálico mediante las respectivas rutas enzimáticas de glicosilación y sialilación , convirtiendo así el heximer en una glicoproteína de fibrinógeno funcional. La glicoproteína circulante final (anotada como (AαBβγ) 2 , (αβγ) 2 , Aα 2 Bβ 2 γ 2 o α 2 β 2 γ 2 ) está dispuesta como una varilla larga y flexible con nódulos en ambos extremos denominados dominios D y nódulo central denominado el dominio E. [11] [12]
El proceso normal de formación de coágulos de sangre implica la operación coordinada de dos vías separadas que alimentan una vía común final: 1) hemostasia primaria , es decir, la adhesión , activación y agregación de plaquetas sanguíneas circulantes en los sitios de lesión vascular y 2) hemostasia secundaria , es decir, la escisión de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno por la trombina para formar hebras de fibrina individuales más los respectivos fibrinopéptidos A y B formados a partir de esta escisión. En la última vía común, la fibrina se reticula mediante el factor de coagulación XIII activado (denominado factor XIIIa) para formar coágulos de fibrina maduros en forma de gel. Las vías de fibrinólisis posteriores actúan para limitar la formación de coágulos y disolver los coágulos que ya no son necesarios. El fibrinógeno y su cadena de fibrina Aα tienen varias funciones en este proceso: [4] [10] [13] [14]
- Coagulación de la sangre: la concentración de fibrinógeno es el factor que limita la velocidad en la formación de coágulos de sangre y, junto con las plaquetas de la sangre, es fundamental para esta formación (consulte Coagulación ).
- Agregación plaquetaria: el fibrinógeno promueve la agregación plaquetaria mediante la reticulación de los receptores plaquetarios de glicoproteína IIb / IIIa y, por lo tanto, promueve la formación de coágulos sanguíneos a través de la vía primaria de hemostasia.
- Lisis de coágulos de sangre: la cadena de fibrina Aα formada a partir del fibrinógeno se une al activador del plasminógeno tisular , un agente que descompone los coágulos de sangre para participar de ese modo en la promoción de la fibrinólisis .
Basándose en estas funciones del fibrinógeno, una mutación del fibrinógeno puede actuar para inhibir o promover la formación de coágulos sanguíneos y / o la lisis para producir de ese modo en los individuos una diátesis para desarrollar hemorragia patológica, trombosis o ambas afecciones. [4]
Disfibrinogenemia congénita
Presentación
Muchos casos de disfibrinogenemia congénita son asintomáticos. Dado que las manifestaciones del trastorno generalmente ocurren en la edad adulta temprana o en la mediana edad, los individuos más jóvenes con una mutación genética que lo causa pueden no haber tenido tiempo de desarrollar síntomas, mientras que los individuos previamente asintomáticos de edad avanzada con tal mutación es poco probable que desarrollen síntomas. Los episodios hemorrágicos en la mayoría de los casos de este trastorno son leves y, por lo general, involucran hematomas fáciles y menorragia . Las manifestaciones menos comunes de hemorragia pueden ser graves o incluso potencialmente mortales; estos incluyen sangrado excesivo después de la extracción de un diente, cirugía, parto vaginal y aborto espontáneo . En raras ocasiones, estos individuos pueden sufrir hemartrosis o hemorragia cerebral . En un estudio de 37 individuos> 50 años afectados por este trastorno, el 19% tenía antecedentes de trombosis. Las complicaciones trombóticas ocurren tanto en arterias como en venas e incluyen ataque isquémico transitorio , accidente cerebrovascular isquémico , infarto de miocardio , trombosis de la arteria retiniana, trombosis de la arteria periférica y trombosis venosa profunda . En una serie de 33 personas con antecedentes de trombosis debido a disfibrinogenemia congénita, cinco desarrollaron hipertensión pulmonar crónica debido a una embolia pulmonar en curso, probablemente derivada de una trombosis venosa profunda. Aproximadamente el 26% de las personas con el trastorno sufren complicaciones hemorrágicas y trombosis. [5] [14]
Fisiopatología
La disfibrinogenemia congénita suele ser causada por una sola mutación sin sentido autosómica dominante en el gen Aα , Bβ o γ ; raramente, es causada por una mutación de sentido erróneo homocigótica o heterocigótica compuesta , una deleción , una mutación de cambio de marco , una mutación de inserción o una mutación del sitio de corte y empalme en uno de estos genes. Los sitios más frecuentes para estas mutaciones codifican el N-terminal de la cadena Aα o el C-terminal de la cadena γ que conducen a un ensamblaje defectuoso de fibrina en la formación temprana del coágulo y, por lo tanto, a una predisposición al sangrado. [4] Dos mutaciones sin sentido particulares representan la mayoría (74% en un estudio de 101 personas) de todas las mutaciones asociadas con la disfibrinogenemia y, por lo tanto, representan los sitios principales para examinar en las pruebas iniciales de las personas que tienen un trastorno hemorrágico por disfibrinogenmia congénita. Estas mutaciones alteran el codón codificado para el aminoácido arginina en la posición 35 de FGA (denominada Arg35; consulte el fibrinógeno Metz1 y el fibrinógeno Bicetre en la tabla siguiente) o la posición 301 de FGG (denominada Arg301; consulte el fibrinógeno Baltimore IV en la tabla siguiente). La mesa debajo). [11]
La siguiente tabla enumera ejemplos de mutaciones que causan disfibrinogenemias congénitas. Da: a) el nombre trivial de la proteína mutada; b) el gen mutado (es decir , FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, el nucleótido numerado en el gen clonado ) y los nombres de los nucleótidos (es decir , C , T , A , G ) en estos sitios antes> después la mutación; c) el péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (usando abreviaturas estándar ) que se encuentran en el fibrinógeno circulante con mutación normal; d) la causa del mal funcionamiento del fibrinógeno mutado; e) las consecuencias clínicas de la mutación; y f) los comentarios. A menos que se indique como deleción (del), cambio de marco (fs) o mutación homocigótica, todas las mutaciones son mutaciones heterocigotas sin sentido. [5] [15]
Nombre trivial | Gen: sitio de mutación | Cadena de proteínas: mutación del sitio | Fisiopatología | Trastorno clínico | Comentario |
---|---|---|---|---|---|
fibrinógeno Detroit | FGA : c.114G> C / T | Aα: Arg19Ser | polimerización anormal | sangrado | relativamente raro; primera descripción de la disfibrinogenmia congénita [16] |
fibrinógeno Metz1 | FGA : c.103C> T | Aα: Arg35Cys | liberación retardada de fibrinopéptido A | sangrado | relativamente comun |
fibrinógeno Bicetrel | FGA : c.104C> G | Aα: Arg35His | liberación retardada de fibrinopéptido A | sangrado | relativamente comun |
fibrinógeno Perth | FGA : c.1541delC | Aα: Pro495Leufs | coágulo delgado, aumento de la fuerza del coágulo, deterioro de la generación de plasmina | sangrado y trombosis | relativamente raro |
fibrinógeno Nápoles | FGB : c.292G> A | Bβ: Ala68thr | unión defectuosa de trombina | trombosis | relativamente raro; homocigoto |
fibrinógeno BaltimoreIV | FGG : c.901C> T | λ: Arg301Cys | interacciones de fibra deterioradas | trombosis | relativamente comun |
fibrinógeno Vlissingen | FGG : c.1033_1038del | λ: del Asn319-Asp320 | interacciones de fibra deterioradas | trombosis | relativamente raro; nucleótidos 1033-1038 y aminoácidos 319-320 suprimidos |
fibrinógeno BarcelonaIV | FGG : c.902G> A | λ: Arg301His | interacciones de fibra deterioradas | trombosis | relativamente comun |
Diagnóstico
El diagnóstico de disfibrinogenmia congénita se realiza mediante estudios de laboratorio clínico que encuentran niveles normales de fibrinógeno en plasma pero un exceso significativo en la cantidad de fibrinógeno detectado inmunológicamente en comparación con el fibrinógeno detectado funcionalmente (es decir, capaz de coagularse). La proporción de masas de fibrinógeno detectadas funcionalmente e inmunológicamente detectadas en estos casos es <0,7. Tiempo parcial de tromboplastina , el tiempo de tromboplastina parcial , tiempo de trombina , y el tiempo de reptilasa pruebas se prolongan por lo general independientemente de los antecedentes de hemorragia o trombosis. [11] Cuando están disponibles, los análisis de laboratorio de los genes de fibrinógeno y las cadenas de péptidos solidifican el diagnóstico. El examen inicial de estos genes o cadenas de proteínas debe buscar específicamente mutaciones de "puntos calientes", es decir, las mutaciones más comunes (ver la sección de Fisiopatología) que comprenden la mayor parte de las mutaciones en el trastorno. [5] En los casos de disfibrinogenemia en los que se sospecha una enfermedad adquirida, el diagnóstico requiere un diagnóstico adecuado de la presencia de una enfermedad causal. [4]
La disfibrinogenmia congénita se distingue inicialmente de la hipodisfibrinogenemia congénita por el hallazgo de niveles normales de fibrinógeno detectados inmunológicamente en la disfibrinogenemia congénita y niveles subnormales de fibrinógeno detectado inmunológicamente en la hipodisfibrinogenemia congénita. Ambos trastornos exhiben proporciones de masa de fibrinógeno detectado funcionalmente e inmunológicamente detectado que están por debajo de <0,7. Los análisis genéticos y de proteínas pueden diferenciar definitivamente los dos trastornos. [9]
Tratamiento
En un estudio de 189 individuos diagnosticados con disfibrinogenemia congénita, ~ 33% eran asintomáticos, ~ 47% experimentaron hemorragias episódicas y ~ 20% experimentaron trombosis episódicas. [9] Debido a la rareza de este trastorno, el tratamiento de las personas con estas presentaciones se basa principalmente en informes de casos, pautas establecidas por el Reino Unido y opiniones de expertos en lugar de estudios clínicos controlados. [5]
Individuos asintomáticos
El tratamiento de la disfibrinogenemia congénita asintomática depende en parte de las expectativas de desarrollar complicaciones hemorrágicas y / o trombóticas según se estima en base a los antecedentes de los miembros de la familia con el trastorno y, cuando esté disponible, la determinación de la mutación exacta que causa el trastorno más la propensión del trastorno en particular. tipo de mutación para desarrollar estas complicaciones. [5] En general, las personas con este trastorno requieren un seguimiento regular y un manejo multidisciplinario antes de la cirugía, el embarazo y el parto . Las mujeres con el trastorno parecen tener una mayor tasa de abortos espontáneos y todas las personas con actividad de fibrinógeno en las pruebas de coagulación por debajo de 0,5 gramos / litro son propensas a hemorragias y abortos espontáneos. Las mujeres con múltiples abortos espontáneos y las personas con niveles de actividad de fibrinógeno excesivamente bajos deben considerarse para la terapia de profilaxis con reemplazo de fibrinógeno durante el embarazo, el parto y / o la cirugía. [5] [9]
Individuos sintomáticos
Las personas que experimentan hemorragias episódicas como resultado de una disfibrinogenemia congénita deben ser tratadas en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia . Deben evitar todos los medicamentos que interfieran con la función normal de las plaquetas. Durante episodios hemorrágicos, tratamiento con concentrados de fibrinógeno o en situaciones de urgencia o cuando estos concentrados no estén disponibles, infusiones de plasma fresco congelado y / o crioprecipitado (una fracción plasmática rica en fibrinógeno) para mantener niveles de actividad de fibrinógeno> 1 gramo / litro. Los concentrados de fibrinógeno o ácido tranexámico se recomiendan para el tratamiento profiláctico antes de una cirugía menor, mientras que los concentrados de fibrinógeno se recomiendan antes de una cirugía mayor con el uso de concentrados de fibrinógeno que buscan mantener los niveles de actividad de fibrinógeno en> 1 gramo / litro. Las mujeres que se someten a un parto vaginal o por cesárea deben recibir tratamiento en un centro de hemofilia con concentrados de fibrinógeno para mantener los niveles de actividad del fibrinógeno en 1,5 gramos / litro. Las últimas personas requieren una observación cuidadosa para detectar hemorragias durante el período posparto . [5]
Las personas que experimentan trombosis episódica como resultado de una disfibrinogenemia congénita también deben tratarse en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia con agentes antitrombóticos . Se les debe instruir sobre los métodos antitrombóticos de comportamiento para su uso en situaciones de alto riesgo, como viajes largos en automóvil y vuelos aéreos. La trombosis venosa debe tratarse con heparina de bajo peso molecular durante un período que depende de los antecedentes personales y familiares de episodios de trombosis. El tratamiento profiláctico antes de una cirugía menor debe evitar la suplementación con fibrinógeno y utilizar medidas profilácticas de anticoagulación; antes de una cirugía mayor, la suplementación con fibrinógeno debe usarse solo si ocurre una hemorragia grave; de lo contrario, se recomiendan medidas profilácticas de anticoagulación. [5]
Amiloidosis hereditaria de cadena A de fibrinógeno
Presentación
Los individuos con amiloidosis hereditaria de la cadena A de fibrinógeno presentan evidencia que va desde proteinuria asintomática hasta insuficiencia renal progresiva y enfermedad renal en etapa terminal . No presentan hemorragia patológica ni trombosis y su amiloidosis no es sistémica ya que se limita al riñón. En un informe sobre 474 pacientes con amiloidosis renal, la enfermedad hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno representó solo el 1,3% de todos los casos, mientras que la amiloidosis renal aberrante inducida por inmunoglobulinas (p. Ej. Amiloidosis AL ) representó el 86% de los casos). [17] Sin embargo, la amiloidosis hereditaria de la cadena A del fibrinógeno es la forma más común de amiloidosis renal familiar . [5] [6]
Fisiopatología
Ciertas mutaciones en el gen de la cadena A del fibrinógeno causan una forma de amiloidosis renal familiar denominada amiloidosis hereditaria de la cadena A del fibrinógeno. [6] El trastorno se debe a la herencia autosómica dominante de mutaciones de la cadena Aα, la más común de las cuales es la hemoglobina Indianopolis, una mutación heterzyogus missense (c.1718G> T: Arg554Leu). Otras mutaciones sin sentido que causan este trastorno no tienen nombre; incluyen 1634A> T: Glu526Val; c.1670C> A: Thr538lys; c.1676A.T: Glu540Val; y c1712C> A: Pro552His. Una mutación por deleción que causa un desplazamiento del marco de lectura, a saber, c.1622delT: Thr525Leu, también es una causa del trastorno. El fibrinógeno que lleva estas cadenas Aα mutantes se secreta en la circulación y se acumula gradualmente en el riñón y causa una lesión significativa. El fibrinógeno mutante no parece acumularse ni dañar los tejidos extrarrenales. [5] [6] [17]
Diagnóstico
El diagnóstico de este trastorno depende de demostrar: 1) un fibrinógeno plasmático disfuncional, es decir, significativamente menos funcionalmente detectado en comparación con el fibrinógeno detectado inmunológicamente; b) presencia de signos y / o síntomas de enfermedad renal; y c) histológico evidencia de obliteración menudo masiva de renal glomérulos por amiloide como se detecta por el rojo Congo de tinción. Tampoco debería haber evidencia de amiloidosis sistémica . Los centros especializados utilizan estudios inmunológicos y genéticos para definir la naturaleza de los depósitos de amiloide renal, la presencia de mutaciones del gen FGA y la aparición de estas mutaciones en miembros de la familia. El trastorno presenta una penetrancia muy variable entre los miembros de la familia. [17] [6] La amiloidosis hereditaria de la cadena A del fibrinógeno muestra una penetrancia variable entre los miembros de la familia, una apariencia histológica distintiva, proteinuria, insuficiencia renal progresiva y tasas de supervivencia notablemente mejores que otras formas de amiloidosis renal sistémica . [6]
Tratamiento
El tratamiento de la amiloidosis hereditaria de la cadena A del fibrinógeno se ha basado en la hemodiálisis de mantenimiento crónica y, cuando es posible, en el trasplante de riñón . Si bien ocurre y es de esperar la recurrencia de la amiloidosis en el riñón trasplantado, las tasas de supervivencia del trasplante para esta forma de amiloidosis son significativamente mejores que las de los trasplantes en otras formas de amiloidosis renal sistémica. Los individuos relativamente sanos con amiloidosis renal relacionada con la cadena Aα del fibrinógeno hereditario pueden ser considerados para el bi-trasplante de riñón e hígado con la expectativa de que la supervivencia del riñón trasplantado se prolongará reemplazando el hígado productor de la cadena Aα del fibrinógeno por un hígado no enfermo. donante de hígado. [6]
Disfibrinogenemia adquirida
Presentación
La disfibrinogenemia adquirida comúnmente se presenta con signos, síntomas y / o diagnósticos previos de la enfermedad causante subyacente o la ingesta de fármacos en un individuo con una tendencia o episodio hemorrágico inexplicable. El sangrado parece ser más prominente en la disfibrinogenemia adquirida en comparación con la congénita; La trombosis patológica, si bien ocurre potencialmente en estos individuos como una complicación de su enfermedad subyacente, es una característica poco común del trastorno adquirido. [4]
Fisiopatología
La disfibrinogenemia adquirida ocurre como una consecuencia conocida o presunta de una enfermedad subyacente que interfiere directa o indirectamente con la función de coagulación del fibrinógeno. Los individuos con disfibrinogenemias adquiridas tienen una mayor tendencia a complicaciones hemorrágicas que aquellos con fibrinogenemia congénita. [4] [18] [19] La siguiente tabla presenta algunas anomalías, causas y fisiopatología aparente junto con algunos comentarios sobre ejemplos de disfibrinogenemia adquirida. [3] [4]
Anomalía | Causa | Fisiopatología | Comentario |
---|---|---|---|
modificación postraduccional incorrecta del fibrinógeno | enfermedad hepática grave | sialilación anormal del fibrinógeno | causa más común de disfibrinogenemia adquirida |
anticuerpo monoclonal | discrasias de células plasmáticas como mieloma múltiple y GMSI | El anticuerpo monoclonal interfiere con la coagulación. | poco común |
anticuerpo policlonal | enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico , artritis reumatoide , colitis ulcerosa | el anticuerpo policlonal interfiere con la coagulación | poco común |
producción de fibrinógeno anormal por cáncer | cáncer de epitelio cervical , carcinoma de células renales , otros | efecto paraneoplásico del cáncer | extremadamente raro |
Efecto de la droga | mitramicina , isoniazida , inhibidores directos de la trombina (p. ej. , heparina , dabigatrán , bivalirudina , argatroban ) | poco claro | informes de casos extremadamente raros |
Diagnóstico
El diagnóstico de la disfibrinogenemia adquirida utiliza las mismas pruebas de laboratorio que se utilizan para la disfibrinogenemia congénita más la evidencia de una enfermedad causal subyacente. [4]
Tratamiento
El tratamiento de la disfibrinogenemia adquirida sigue las pautas recomendadas para la disfibrinogenemia congénita. [4] Además, el tratamiento de cualquier enfermedad que se considere responsable de la disfibrinogenemia podría ser útil. Por ejemplo, el intercambio de plasma terapéutico y la quimioterapia para reducir los niveles de anticuerpos monoclonales se han utilizado con éxito para revertir hemorragias que de otro modo serían incontrolables en casos de disfibrinogenemia asociada al mieloma múltiple. [20] [21]
Referencias
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