La hipodisfibrinogenemia , también denominada hipodisfibrinogenemia congénita , es un trastorno de fibrinógeno hereditario poco común causado por mutaciones en uno o más de los genes que codifican un factor crítico para la coagulación de la sangre , el fibrinógeno . Estas mutaciones dan como resultado la producción y circulación a niveles reducidos de fibrinógeno, al menos parte del cual es disfuncional. [1] La hipodisfibrinogenemia presenta una penetrancia reducida , es decir, solo algunos miembros de la familia con el gen mutado desarrollan síntomas. [2] [3]
Hipodisfibrinogenemia | |
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Otros nombres | Hipodisfibrinogenemia congénita |
Especialidad | Hematología |
El trastorno es similar a una forma de disfibrinogenemia denominada disfibrinogenemia congénita. Sin embargo, la disfibrinogenemia congénita se diferencia de la hipodisfibrinogenemia de cuatro formas. La disfibrinogenemia congénita implica: la circulación a niveles normales de fibrinógeno, al menos algunos de los cuales son disfuncionales; un conjunto diferente de mutaciones genéticas causales; una combinación algo diferente de síntomas clínicos; y una tasa de penetrancia mucho menor. [2] [3]
La hipodisfibrinogenemia provoca episodios de hemorragia patológica y trombosis debido no solo a niveles bajos de fibrinógeno circulante sino también a la disfunción de una parte del fibrinógeno circulante. El trastorno puede provocar hemorragias muy importantes incluso durante procedimientos quirúrgicos menores y las mujeres afectadas por la enfermedad suelen sufrir hemorragias importantes durante y después del parto, tasas más altas de abortos espontáneos y menorragia , es decir, hemorragia anormalmente abundante durante el período menstrual . [1]
Presentación
En un estudio de 32 individuos diagnosticados de hipodisfibrinogenemia, el 41% presentó hemorragia episódica, el 43% presentó trombosis episódica y el 16% fueron asintomáticos, siendo detectados por análisis de sangre anormales. [2] El sangrado y la trombosis generalmente comienzan en la edad adulta y la edad promedio en el momento de la presentación y el diagnóstico es de 32 años. El sangrado es más frecuente y severo en mujeres en edad fértil; estas mujeres pueden sufrir abortos espontáneos, menometrorragia y sangrado excesivo durante el parto y / o el período posparto . El sangrado excesivo después de una cirugía mayor o menor, incluidas las extracciones dentales, ocurre tanto en mujeres como en hombres con el trastorno. Las complicaciones trombóticas del trastorno a menudo (~ 50%) son recurrentes y pueden afectar arterias centrales y periféricas, venas profundas y superficiales. Los episodios trombóticos pueden ser graves e implican la oclusión de una arteria cerebral que conduce a un accidente cerebrovascular , trombosis venosa esplácnica y trombosis pulmonar presuntamente secundaria a trombosis venosa profunda . [1]
Fibrinógeno
El fibrinógeno circulante es una glicoproteína formada por dos trímeros, cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas, Aα (también denominada α) codificada por el gen FGA , Bβ (también denominada β) codificada por el gen FGB y γ codificada por el gen FGG . Los tres genes están ubicados en el brazo largo o "q" del cromosoma 4 humano (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y son los sitios donde ocurren las mutaciones que codifican un fibrinógeno disfuncional y / o niveles reducidos de fibrinógeno que son la causa de hipodisfibrinogenemia congénita. [4] [5]
Fisiopatología
La hipodisfibrinogenemia congénita se hereda como un trastorno autosómico dominante causado por al menos 32 tipos diferentes de mutaciones únicas. Diez de estas mutaciones están en el gen FGA , 5 en el gen FGB y 17 en el gen FGG. Las mutaciones son principalmente mutaciones sin sentido con mutaciones sin sentido y Frameshift que ocurren cada una en el 12,5% de los casos. [1] Las causas de dos anomalías del fibrinógeno que caracterizan la hipodisfibrinogenemia, es decir, la circulación a niveles reducidos de fibrinógeno, al menos algunos de los cuales son disfuncionales, reflejan diferentes mecanismos moleculares: [4]
- Una mutación heterocigótica en una de las dos copias del gen FGA, FGB o FGG conduce a la producción de un fibrinógeno que es disfuncional y se secreta poco al torrente sanguíneo, por ejemplo, fibrinógeno Vlissingen, fibrinógeno Filadelfia y fibrinógeno de Friburgo.
- Una mutación homocigótica en ambas copias de uno de los genes citados conduce a la producción de un fibrinógeno que es disfuncional y se secreta mal en el torrente sanguíneo, por ejemplo, fibrinógeno Otago, fibrinógeno Marburg y fibrinógeno Sfax.
- En cada una de las dos copias de uno de los genes citados ocurren dos mutaciones diferentes (ver Heterocigosis compuesta ), con una mutación que codifica la formación reducida de un fibrinógeno circulante funcionalmente normal y la segunda mutación que codifica la circulación de un fibrinógeno disfuncional, por ejemplo, fibrinógeno. Leipzig.
- Se producen dos mutaciones diferentes en una copia de los genes citados, con una mutación que causa hipofibrinogenemia y la otra mutación que codifica un fibrinógeno disfuncional, por ejemplo, fibrinógeno Keokuk.
La siguiente tabla agrega más información sobre los ejemplos recién citados de hipodisfibrinogenemias. La Tabla da: a) el nombre trivial de cada proteína mutada; b) el gen mutado (es decir , FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, el nucleótido numerado en el gen clonado ) y el nombre de los nucleótidos (es decir , C , T , A , G ) en estos sitios antes> después de la mutación; c) el nombre del péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (usando abreviaturas estándar ) que ocurren antes-después de la mutación en los sitios de aminoácidos numerados en el fibrinógeno mutado circulante; d) la fisiopatología de la disfunción o disfunciones del fibrinógeno mutado; y e) la consecuencia clínica (s) de la mutación. A menos que se indique como una deleción (del) o un cambio de marco (fs), todas las mutaciones son mutaciones sin sentido o sin sentido . [1] [4] Una mutación sin sentido que causa un codón de parada prematuro y, por lo tanto, una cadena polipeptídica acortada, se anota mediante una X (PSC) después del codón de aminoácido alterado.
Nombre trivial | Mutación genética | Cadena polipeptídica: mutación | Fisiopatología | Trastorno clínico |
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fibrinógeno Otago | FGA : c.858_859incC | Aα: Arg268Gln seguido de fs | secreción alterada; polimerización defectuosa | sangrado posquirúrgico y posparto , abortos espontáneos recurrentes |
fibrinógeno Marburg | FGA : c.1438A> T | Aα: Lys461X (PSC) | polimerización defectuosa | post- parto hemorragia, trombosis venosa recurrente |
fibrinógeno Keokuk | FGA : c. 510 + 1 G> T; FGA c.1039C> T (PSC) | Aα: mutación de empalme ; Aα: Gln321X (PSC) | ensamblaje de fibrinógeno alterado, mala lisis del coágulo de fibrina, polimerización defectuosa | trombosis venosas y arteriales recurrentes |
fibrinógeno Sfax | FGB : c.679T> C | Bβ: Cys197Arg | agregación defectuosa de fibrina | sangrado posquirúrgico y posparto , metrorragia durante el embarazo |
fibrinógeno Vlissingen | FGG : c.1033_1038del | γ: delAsn319-Asp-320 | secreción alterada, unión defectuosa del calcio, polimerización defectuosa | trombosis venosa |
fibrinógeno Filadelfia | FGG : c.1210T> C | γ: Ser378Pro | ensamblaje deficiente de fibrinógeno intracellar, polimerización defectuosa | sangrado posquirúrgico, posparto y postraumático |
fibrinógeno Friburgo | FGG : c.103C> T | γ: Arg16Cys | ensamblaje deficiente de fibrinógeno intracellar, polimerización defectuosa | trombosis venosas y arteriales recurrentes |
fibrinógeno Leipzig II | FGG : c.323C> G y FGG c.1129G> A | γ: Ala108Gly y λ: Gly377Ser | ensamblaje deficiente de fibrinógeno intracellar, polimerización defectuosa | trombosis venosas y arteriales recurrentes |
Diagnóstico
La hipodisfibrinogenemia generalmente se diagnostica en personas que: tienen antecedentes de hemorragia anormal o trombosis o son parientes consanguíneos cercanos de dicha persona. Los hallazgos de laboratorio iniciales incluyen una disminución en los niveles de masa de fibrinógeno en suero medidos por inmunoensayo más una reducción en la formación de coágulos sanguíneos inducibles, de modo que la relación entre la masa de fibrinógeno detectada funcionalmente (es decir, detectada en coágulos inducidos) y la masa de fibrinógeno detectada por inmunoensayo es anormalmente baja, es decir, <0,7. Esto contrasta con los individuos con disfibrinogenemia congénita que exhiben niveles normales de fibrinógeno medidos por inmunoensayo pero bajas proporciones de masa de fibrinógeno detectadas funcionalmente a inmunoensayos, es decir, <0,7. Cuando estén disponibles, los laboratorios especializados pueden realizar estudios para definir las mutaciones genéticas exactas y las anomalías del fibrinógeno subyacentes al trastorno. [1] [2] [6]
Tratamiento
Los parientes consanguíneos del caso probando deben evaluarse para detectar la presencia de hipodisfibrinogenemia. Las personas con el trastorno deben recibir asesoramiento sobre su herencia, las complicaciones y las medidas preventivas que se pueden tomar para evitar hemorragias y / o trombosis. Dado que> 80% de las personas pueden desarrollar complicaciones hemorrágicas o trombóticas del trastorno, las personas asintomáticas diagnosticadas con hidposifibrinogenemia se tratan mejor en un centro especializado para beneficiarse de un tratamiento multidisciplinario. [2]
Las medidas para prevenir y / o tratar las complicaciones de la hipodisfibrinogenemia deben ser adaptadas a los antecedentes personales y familiares del individuo por un centro especializado. Las personas con antecedentes personales o familiares de hemorragia se consideran de bajo riesgo de hemorragia cuando sus niveles funcionales de fibrinógeno son> 1 gramo / litro para cirugía mayor,> 0,5 gramos / litro para cirugía menor,> 0,5 a 1-2 gramos / litro para sangrado espontáneo (dependiendo de su gravedad),> 0,5 a> 1 gramo / litro durante los dos primeros trimestres del embarazo y> 1 a <2 gramos / litro durante el último trimestre del embarazo y el período posparto. El fibrinógeno funcional por debajo de estos niveles debe tratarse preferiblemente con concentrado de fibrinógeno o, si no está disponible, crioprecipitado o plasma rico en fibrinógeno para alcanzar niveles de fibrinógeno funcional de bajo riesgo. [2] Los fármacos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico o ( ácido ε-aminocaproico) pueden considerarse como tratamientos preventivos o terapéuticos alternativos en casos de cirugía menor, extracciones dentales, hemorragia mucosa u otros episodios de hemorragia leve. [2] [4] En individuos con antecedentes personales o familiares de trombosis, se debe considerar la administración de fármacos anticoagulantes a largo plazo , como heparina de bajo peso molecular , cumadina o rivaroxabán . [2]
Referencias
- ↑ a b c d e f Casini A, Brungs T, Lavenu-Bombled C, Vilar R, Neerman-Arbez M, de Moerloose P (2017). "Genética, diagnóstico y características clínicas de hipodisfibrinogenemia congénita: una revisión sistemática de la literatura y el informe de una nueva mutación" . Revista de trombosis y hemostasia . 15 (5): 876–888. doi : 10.1111 / jth.13655 . PMID 28211264 .
- ^ a b c d e f g h Casini A, de Moerloose P, Neerman-Arbez M (2016). "Características clínicas y manejo de las deficiencias congénitas de fibrinógeno". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 42 (4): 366–74. doi : 10.1055 / s-0036-1571339 . PMID 27019462 .
- ^ a b Caimi G, Canino B, Lo Presti R, Urso C, Hopps E (2017). "Condiciones clínicas responsables de las complicaciones de la hiperviscosidad y las úlceras cutáneas" (PDF) . Hemorreología clínica y microcirculación . 67 (1): 25–34. doi : 10.3233 / CH-160218 . hdl : 10447/238851 . PMID 28550239 .
- ^ a b c d Neerman-Arbez M, de Moerloose P, Casini A (2016). "Laboratorio e investigación genética de mutaciones que explican los trastornos congénitos del fibrinógeno". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 42 (4): 356–65. doi : 10.1055 / s-0036-1571340 . PMID 27019463 .
- ^ Duval C, Ariëns RA (2017). "Variación de empalme de fibrinógeno y reticulación: efectos sobre la estructura / función de la fibrina y el papel del fibrinógeno γ 'como trombomobulina II" (PDF) . Biología matricial . 60–61: 8–15. doi : 10.1016 / j.matbio.2016.09.010 . PMID 27784620 .
- ^ Casini A, Neerman-Arbez M, Ariëns RA, de Moerloose P (2015). "Disfibrinogenemia: desde anomalías moleculares hasta manifestaciones clínicas y manejo". Revista de trombosis y hemostasia . 13 (6): 909-19. doi : 10.1111 / jth.12916 . PMID 25816717 .