Una caja E ( caja potenciadora) es un elemento de respuesta de ADN que se encuentra en algunos eucariotas que actúa como un sitio de unión a proteínas y se ha encontrado que regula la expresión génica en neuronas , músculos y otros tejidos. [1] Su secuencia de ADN específica, CANNTG (donde N puede ser cualquier nucleótido ), con una secuencia canónica palindrómica de CACGTG, [2] es reconocida y unida por factores de transcripción para iniciar la transcripción de genes . Una vez que los factores de transcripción se unen a los promotores a través de la caja E, otras enzimaspuede unirse al promotor y facilitar la transcripción de ADN a ARNm .
Descubrimiento
El E-box fue descubierto en una colaboración entre los laboratorios de Susumu Tonegawa y Walter Gilbert en 1985 como un elemento de control en el potenciador de la cadena pesada de inmunoglobulina . [3] [4] Descubrieron que una región de 140 pares de bases en el elemento potenciador de la transcripción específico de tejido era suficiente para diferentes niveles de mejora de la transcripción en diferentes tejidos y secuencias. Sugirieron que las proteínas producidas por tejidos específicos actuaban sobre estos potenciadores para activar conjuntos de genes durante la diferenciación celular.
En 1989, el laboratorio de David Baltimore descubrió las dos primeras proteínas de unión a caja E , E12 y E47. [5] Estos potenciadores de inmunoglobulinas podrían unirse como heterodímeros a proteínas a través de dominios bHLH . En 1990, se descubrió otra proteína E, ITF-2A (más tarde rebautizada como E2-2Alt) que puede unirse a potenciadores de cadena ligera de inmunoglobulina . [6] Dos años más tarde, se descubrió la tercera proteína de unión a caja E, HEB, mediante el cribado de una biblioteca de ADNc de células HeLa . [7] En 1997 se descubrió una variante de empalme del E2-2 que inhibe el promotor de un gen específico del músculo. [8]
Desde entonces, los investigadores han establecido que la caja E afecta a genes de transcripción en eucariotas varios factores y se encontró que identifican E-box vinculante E-cuadro de secuencias de consenso . [9] En particular, varios experimentos han demostrado que la caja E es una parte integral del ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción que comprende el reloj circadiano .
Unión
Las proteínas de unión a la caja E desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad transcripcional. Estas proteínas por lo general contienen la hélice-bucle-hélice básico proteína motivo estructural , lo que les permite unen como dímeros . [10] Este motivo consta de dos hélices α anfipáticas , separadas por una pequeña secuencia de aminoácidos , que forman uno o más giros β. Las interacciones hidrofóbicas entre estas hélices α estabilizan la dimerización. Además, cada monómero de bHLH tiene una región básica, que ayuda a mediar en el reconocimiento entre el monómero de bHLH y la caja E (la región básica interactúa con el surco principal del ADN ). Dependiendo del motivo de ADN ("CAGCTG" frente a "CACGTG"), la proteína bHLH tiene un conjunto diferente de residuos básicos.
La unión de la caja E está modulada por Zn 2+ en ratones. Las regiones ricas en CT (CTRR) ubicadas aproximadamente 23 nucleótidos corriente arriba de la caja E son importantes en la unión de la caja E, la transactivación (mayor tasa de expresión genética) y la transcripción de los genes circadianos BMAL1 / NPAS2 y complejos BMAL1 / CLOCK . [11]
La especificidad de unión de diferentes cajas E resulta esencial en su función. Las cajas electrónicas con diferentes funciones tienen un número y tipo de factor de vinculación diferente. [12]
La secuencia de consenso del E-box suele ser CANNTG; sin embargo, existen otras cajas E de secuencias similares llamadas cajas E no canónicas. Estos incluyen, pero no se limitan a:
- Secuencia CACGTT 20 pb corriente arriba del gen Period2 ( PER2 ) del ratón y regula su expresión [13]
- Secuencia CAGCTT encontrada dentro del potenciador central de MyoD [14]
- Secuencia CACCTCGTGAC en la región promotora proximal de APOE humana y de rata , que es un componente proteico de las lipoproteínas . [15]
Papel en el reloj circadiano
El vínculo entre los genes regulados por E-box y el reloj circadiano se descubrió en 1997, cuando Hao, Allen y Hardin (Departamento de Biología de la Universidad Texas A&M ) analizaron la ritmicidad en el gen del período ( per ) en Drosophila melanogaster . [16] Encontraron un potenciador transcripcional circadiano aguas arriba del gen per dentro de un fragmento de ADN de 69 pb. Dependiendo de los niveles de proteína PER, el potenciador impulsó altos niveles de transcripción de ARNm en condiciones LD (claro-oscuro) y DD (oscuridad constante). Se descubrió que el potenciador era necesario para la expresión génica de alto nivel , pero no para el ritmo circadiano. También funciona de forma independiente como objetivo del complejo BMAL1 / CLOCK.
La caja E juega un papel importante en los genes circadianos; Hasta ahora, se han identificado nueve genes circadianos controlados por E / E'BOX: PER1 , PER2, BHLHB2 , BHLHB3 , CRY1 , DBP , Nr1d1 , Nr1d2 y RORC. [17] Como la caja E está conectada a varios genes circadianos, es posible que los genes y proteínas asociados con él sean "puntos cruciales y vulnerables en el sistema (circadiano)". [18]
La caja E es una de las cinco principales familias de factores de transcripción asociados con la fase circadiana y se encuentra en la mayoría de los tejidos. [19] Un total de 320 genes controlados por caja E se encuentran en SCN ( núcleo supraquiasmático ), hígado , aorta , suprarrenal , WAT ( tejido adiposo blanco ), cerebro , aurículas , ventrículo , corteza prefrontal , músculo esquelético , BAT ( tejido adiposo pardo ) y hueso de la calota.
Los elementos relacionados con E-box como CLOCK (EL-box; GGCACGAGGC) también son importantes para mantener la ritmicidad circadiana en genes controlados por reloj. De manera similar a la caja E, el elemento relacionado con la caja E como CLOCK también puede inducir la transcripción de BMAL1 / CLOCK, que luego puede conducir a la expresión en otros genes que contienen caja EL (Ank, DBP, Nr1d1). [20] Sin embargo, existen diferencias entre el EL-box y el E-box normal. La supresión de DEC1 y DEC2 tiene un efecto más fuerte en E-box que en EL-box. Además, HES1, que puede unirse a una secuencia de consenso diferente (CACNAG, conocida como N-box), muestra un efecto de supresión en EL-box, pero no en E-box.
Tanto las cajas E no canónicas como las secuencias similares a cajas E son cruciales para la oscilación circadiana. Investigaciones recientes sobre esto forman la hipótesis de que una caja E canónica o no canónica seguida de una secuencia similar a una caja E con un intervalo de 6 pares de bases en el medio es una combinación necesaria para la transcripción circadiana. [21] El análisis in silico también sugiere que tal intervalo existía en otros genes controlados por reloj conocidos.
Papel de las proteínas que se unen a las cajas E
Hay varias proteínas que se unen a la caja E y afectan la transcripción de genes.
Complejo CLOCK-ARNTL
El complejo CLOCK- ARNTL (BMAL1) es una parte integral del ciclo circadiano de los mamíferos y es vital para mantener el ritmo circadiano.
Sabiendo que la unión activa la transcripción del gen per en la región promotora, los investigadores descubrieron en 2002 que DEC1 y DEC2 (factores de transcripción bHLH) reprimían el complejo CLOCK-BMAL1 mediante la interacción directa con BMAL1 y / o la competencia por elementos de la caja E. Concluyeron que DEC1 y DEC2 eran reguladores del reloj molecular de los mamíferos. [22]
En 2006, Ripperger y Schibler descubrieron que la unión de este complejo a la caja E impulsaba la transcripción circadiana de DBP y las transiciones de cromatina (un cambio de cromatina a heterocromatina facultativa ). [23] Se concluyó que CLOCK regula la expresión de DBP al unirse a motivos de caja E en regiones potenciadoras ubicadas en el primer y segundo intrones .
MYC (c-Myc, un oncogén )
MYC ( c-Myc ), un gen que codifica un factor de transcripción Myc , es importante en la regulación de la proliferación y apoptosis de células de mamíferos .
En 1991, los investigadores probaron si c-Myc podía unirse al ADN dimerizándolo a E12. Los dímeros de E6, la proteína quimérica , pudieron unirse a un elemento de caja E (GGCCACGTGACC) que fue reconocido por otras proteínas HLH. [24] La expresión de E6 suprimió la función de c-Myc, que mostró un vínculo entre los dos.
En 1996, se encontró que Myc se heterodimeriza con MAX y que este complejo heterodimérico podría unirse a la secuencia de la caja E de TG CAC (G / A) y activar la transcripción. [25]
En 1998, se concluyó que la función de c-Myc depende de la activación de la transcripción de genes particulares a través de elementos E-box. [26]
MYOD1 (MyoD)
MyoD proviene de la familia Mrf bHLH y su función principal es la miogénesis , la formación de tejido muscular. [27] Otros miembros de esta familia incluyen miogenina , Myf5 , Myf6 , Mist1 , y Nex-1.
Cuando MyoD se une al motivo CANNTG de la caja E, se inicia la diferenciación muscular y la expresión de proteínas específicas del músculo. [28] Los investigadores extirparon varias partes de la secuencia de MyoD recombinante y concluyeron que MyoD utilizaba elementos abarcadores para unir la caja E y la estructura tetralplex de la secuencia promotora del gen específico del músculo, la integrina α7 y la sMtCK sarcomérica .
MyoD regula HB-EGF ( factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina ), un miembro de la familia EGF ( factor de crecimiento epidérmico ) que estimula el crecimiento y la proliferación celular. [29] Desempeña un papel en el desarrollo de carcinoma hepatocelular , cáncer de próstata , cáncer de mama , cáncer de esófago y cáncer gástrico .
MyoD también puede unirse a cajas E no canónicas de MyoG y regular su expresión. [30]
MyoG (miogenina)
MyoG pertenece a la familia de factores de transcripción MyoD. La unión de MyoG-E-Box es necesaria para la formación de sinapsis neuromusculares , ya que se ha identificado una vía de señalización de HDAC-Dach2- miogenina en la expresión génica del músculo esquelético . [31] Se ha demostrado una disminución de la expresión de MyoG en pacientes con síntomas de atrofia muscular. [32]
También se ha demostrado que MyoG y MyoD participan en la diferenciación de mioblastos . [33] Actúan transactivando la actividad promotora de la catepsina B e induciendo su expresión de ARNm.
TCF3 (E47)
E47 es producido por E2A empalmado alternativo en exones que codifican bHLH específicos de E47 . Su función es regular la expresión y diferenciación de genes específicos de tejido. Se han asociado muchas quinasas con E47, incluidas 3pk y MK2. Estas 2 proteínas forman un complejo con E47 y reducen su actividad de transcripción. [34] También se ha demostrado que CKII y PKA fosforilan E47 in vitro. [35] [36] [37]
Al igual que otras proteínas de unión a caja E, E47 también se une a la secuencia CANNTG en la caja E. En ratones homocigotos con knock-out E2A, el desarrollo de las células B se detiene antes de la etapa de disposición de DJ y las células B no maduran. [38] Se ha demostrado que E47 se une como heterodímero (con E12) [39] o como homodímero (pero más débil). [40]
Investigación reciente
Aunque se desconoce la base estructural de cómo interactúan BMAL1 / CLOCK con la caja E, investigaciones recientes han demostrado que los dominios de la proteína bHLH de BMAL1 / CLOCK son muy similares a otras proteínas que contienen bHLH, por ejemplo, Myc / Max, que se han cristalizado con Cajas electrónicas. [41] Se supone que se necesitan bases específicas para soportar esta unión de alta afinidad. Además, las restricciones de secuencia en la región alrededor de la caja E circadiana no se comprenden completamente: se cree que es necesario, pero no suficiente, que las cajas E estén espaciadas aleatoriamente entre sí en la secuencia genética para que se produzca la transcripción circadiana. . La investigación reciente que involucra la caja E ha tenido como objetivo tratar de encontrar más proteínas de unión, así como descubrir más mecanismos para inhibir la unión.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing descubrieron que la amplitud de FBXL3 ( proteína F-box / proteína de repetición rica en leucina) se expresa a través de una E-box. [42] Estudiaron ratones con deficiencia de FBXL3 y encontraron que regula los bucles de retroalimentación en los ritmos circadianos al afectar la duración del período circadiano.
Un estudio publicado el 4 de abril de 2013 por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard encontró que los nucleótidos a cada lado de una caja E influyen en qué factores de transcripción pueden unirse a la caja E en sí. [43] Estos nucleótidos determinan la disposición espacial tridimensional de la cadena de ADN y restringen el tamaño de los factores de transcripción de unión . El estudio también encontró diferencias en los patrones de unión entre hebras in vivo e in vitro .
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enlaces externos
- E-Box + Elements en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .