La familia del factor de iniciación eucariota 4A ( eIF4A ) consta de 3 proteínas estrechamente relacionadas EIF4A1 , EIF4A2 y EIF4A3 . Estos factores son necesarios para la unión del ARNm a las subunidades ribosómicas 40S . Además, estas proteínas son helicasas que funcionan para desenrollar el ARN bicatenario . [1] [2]
factor de iniciación de la traducción eucariota 4A, isoforma 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | EIF4A1 | |||||
Alt. simbolos | EIF4A | |||||
Gen NCBI | 1973 | |||||
HGNC | 3282 | |||||
OMIM | 602641 | |||||
RefSeq | NM_001416 | |||||
UniProt | P60842 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 p13 | |||||
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factor de iniciación de la traducción eucariota 4A, isoforma 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | EIF4A2 | |||||
Alt. simbolos | EIF4F | |||||
Gen NCBI | 1974 | |||||
HGNC | 3284 | |||||
OMIM | 601102 | |||||
RefSeq | NM_001967 | |||||
UniProt | Q14240 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.6.1.1 | |||||
Lugar | Chr. 3 q28 | |||||
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factor de iniciación de la traducción eucariota 4A, isoforma 3 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | EIF4A3 | |||||
Alt. simbolos | DDX48 | |||||
Gen NCBI | 9775 | |||||
HGNC | 18683 | |||||
OMIM | 608546 | |||||
RefSeq | NM_014740 | |||||
UniProt | P38919 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q25.3 | |||||
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Fondo
Los mecanismos que gobiernan la subsistencia básica de las células eucariotas son inmensamente complejos; Por tanto, no es sorprendente que la regulación se produzca en varias etapas de la síntesis de proteínas ; la regulación de la traducción se ha convertido en un campo bien estudiado. [3] El control de la traducción humana es de creciente interés en la investigación, ya que tiene connotaciones en una variedad de enfermedades. [4] Los ortólogos de muchos de los factores involucrados en la traducción humana son compartidos por una variedad de organismos eucariotas; algunos de los cuales se utilizan como sistemas modelo para la investigación del inicio y elongación de la traducción, por ejemplo: huevos de erizo de mar tras la fertilización, [5] cerebro de roedor [6] y reticulocitos de conejo. [7] Monod y Jacob fueron de los primeros en proponer que "la síntesis de proteínas individuales puede ser provocada o suprimida dentro de una célula, bajo la influencia de agentes externos específicos, y las tasas relativas a las cuales diferentes proteínas pueden ser profundamente alteradas, dependiendo en condiciones externas ". [8] Casi medio siglo después de la avalancha de postulaciones surgidas de la revelación del dogma central de la biología molecular , del cual la suposición anterior de Monod y Jacob es un ejemplo; Los investigadores contemporáneos todavía tienen mucho que aprender sobre la modulación de la expresión genética. La síntesis de proteínas a partir de ARN mensajero maduro en eucariotas se divide en inicio de la traducción, alargamiento y terminación de estas etapas; el inicio de la traducción es el paso que limita la velocidad. Dentro del proceso de iniciación a la traducción; el cuello de botella ocurre poco antes de que el ribosoma se una al 5 'm7GTP facilitado por varias proteínas; es en esta etapa cuando entran en vigor las constricciones nacidas del estrés, la falta de aminoácidos, etc.
Función
El complejo 2 del factor de iniciación eucariota (eIF2) forma un complejo ternario con GTP y el iniciador Met - ARNt - este proceso está regulado por el intercambio de nucleótidos de guanina y la fosforilación y sirve como el principal elemento regulador del cuello de botella de la expresión génica . Antes de que la traducción pueda progresar a la etapa de elongación, varios factores de iniciación deben facilitar la sinergia del ribosoma y el ARNm y asegurar que la UTR 5 'del ARNm esté suficientemente desprovista de estructura secundaria . La unión de esta manera se ve facilitada por factores de iniciación eucariotas del grupo 4; eIF4F tiene implicaciones en la regulación normal de la traducción, así como en la transformación y progresión de las células cancerosas; como tal, representa un interesante campo de investigación.
Mecanismo
El repertorio de compuestos implicados en la traducción eucariota consta de las clases de factores de iniciación 1 - 6; [9] eIF4F es responsable de la unión del ARNm protegido a la subunidad ribosómica 40S a través de eIF3 . La capa de ARNm está unida por eIF4E (25 kDa), eIF4G (185 kDa) actúa como un andamio para el complejo mientras que la helicasa de ARN dependiente de ATP eIF4A (46 kDa) procesa la estructura secundaria del ARNm 5 'UTR para hacerlo más propicio para la unión ribosómica y su posterior traducción. [10] En conjunto, estas tres proteínas se denominan eIF4F . Para máxima actividad; eIF4A también requiere eIF4B (80 kDa), que a su vez se ve reforzado por eIF4H (25 kDa). [11] Un estudio realizado por Bi et al. en germen de trigo parecía indicar que eIF4A tiene una mayor afinidad de unión por ADP que ATP excepto en presencia de eIF4B, que aumentó diez veces la afinidad de unión de ATP sin afectar la afinidad de ADP. [12] Una vez unido a la capa 5 'del ARNm, este complejo 48S busca el codón de inicio (generalmente) AUG y comienza la traducción.
Genes
En los seres humanos, el gen que codifica la isoforma I de eIF4A tiene una longitud de transcripción de 1741 pb, contiene 11 exones y se encuentra en el cromosoma 17. [13] [14] Los genes de las isoformas humanas II y III residen en los cromosomas 3 [15] y 17. [16] [17] respectivamente.
Proteínas
El 407 residuo, [15] 46 kDa, [18] proteína eIF4A es el miembro prototípico de la familia de helicasa de caja DEAD , así llamada debido a su secuencia DEAD conservada de cuatro residuos. Esta familia de helicasas se encuentra en una variedad de organismos procarióticos y eucarióticos, incluidos los seres humanos, en los que catalizan una variedad de procesos que incluyen la embriogénesis y el corte y empalme de ARN , así como el inicio de la traducción. [19] Análisis cristalográfico de levadura eIF4A realizado por Carruthers et al. (2000) [20] reveló que la molécula tiene aproximadamente 80 Å de longitud y tiene una forma de "mancuerna" donde la sección proximal representa un enlazador de 11 residuos (18 Å) postulado para conferir un grado de flexibilidad y distensión a la molécula en solución. . eIF4A es una proteína citoplasmática abundante. [21]
Existen tres isoformas de eIF4A; I y II comparten una similitud de aminoácidos del 95% y se han encontrado simultáneamente en el eIF4F de reticulocitos de conejo en una proporción de 4: 1, respectivamente. [22] La tercera isoforma; Se cree que eIF4A III, que comparte solo un 65% de similitud con las otras isoformas, es un componente central del complejo de unión de exón involucrado en el corte y empalme de pre-ARNm. [23]
Ver también
- Factor de iniciación eucariota
- Factor de iniciación eucariota 4F (eIF4F)
- Hippuristanol
- Rocaglamida
Referencias
- ^ Rogers GW, Komar AA, Merrick WC (2002). eIF4A: el padrino de las helicases DEAD box . Avances en investigación de ácidos nucleicos y biología molecular . 72 . págs. 307–31. doi : 10.1016 / S0079-6603 (02) 72073-4 . ISBN 9780125400725. PMID 12206455 .
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