EIF4A1

Gen codificante de proteínas en humanos

EIF4A1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 2G9N , 2ZU6 , 3EIQ
Identificadores
Alias	EIF4A1 , DDX2A, EIF-4A, EIF4A, eIF-4A-I, eIF4A-I, factor de inicio de la traducción eucariota 4A1
Identificaciones externas	OMIM : 602641 MGI : 95303 HomoloGene : 103998 GeneCards : EIF4A1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 17 (humano) [1] Banda 17p13.1 Comienzo 7.572.824 pb [1] Fin 7.579.006 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 11 (ratón) [2] Banda 11 B3 | 11 42,86 cm Comienzo 69,666,936 pb [2] Fin 69.672.423 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • de nucleótidos de unión • GO: 0008026 actividad helicasa • actividad del factor de iniciación de la traducción • actividad del factor de traducción, el ARN de unión • proteína 0001948 unión: GO • unión a ácido nucleico • unión tapa RNA • de unión de ARN de doble cadena • actividad hidrolasa • de unión de ATP • unión mRNA • Unión de ARN Componente celular • citoplasma • citosol • membrana • complejo 4F del factor de iniciación de la traducción eucariota • exosoma extracelular • núcleo • GO: 0005578 matriz extracelular Proceso biológico • poli ARNm-nuclear transcrito (A) de la cola acortamiento • estructura secundaria de ARN de desenrollado • traslacional iniciación • regulación de la expresión génica • GO: 0022415 proceso viral • biosíntesis de proteínas Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	1973	13681
Ensembl	ENSG00000161960	ENSMUSG00000059796
UniProt	P60842	P60843
RefSeq (ARNm)	NM_001416 NM_001204510	NM_001159375 NM_144958
RefSeq (proteína)	NP_001191439 NP_001407	NP_001152847 NP_659207
Ubicación (UCSC)	Crónicas 17: 7,57 - 7,58 Mb	Crónicas 11: 69,67 - 69,67 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
Ver / editar humano Ver / Editar mouse

Factor de iniciación eucariótico 4A-I (también conocido como eIF4A1 o DDX2A) es un 46 kDa citosólica de proteína que, en los seres humanos, está codificada por el EIF4A1 gen , que se encuentra en el cromosoma 17. ^{[5] [6] [7]} Es el miembro prevalente la mayor parte del eIF4A familia de ATP -dependant RNA helicases , y juega un papel crítico en la iniciación de la tapa que dependen traducción de la proteína eucariota como un componente de la eIF4F traducción iniciación complejo. ^[8] eIF4A1 desenrolla la estructura secundaria del ARN dentro de la 5'-UTRde ARNm , un paso crítico necesario para el reclutamiento del complejo de preiniciación 43S y, por lo tanto, la traducción de la proteína en eucariotas . ^[8] Fue caracterizado por primera vez en 1982 por Grifo, et al. , quien lo purificó a partir de lisado de reticulocitos de conejo . ^[9]

Fondo

La regulación de la traducción de las transcripciones de ARNm en proteína es una de las mejores formas en que una célula puede alterar su respuesta a su entorno, ya que los cambios en la transcripción de genes a menudo requieren mucho más tiempo para ser implementados. La traducción de proteínas se puede dividir en cuatro fases: activación, iniciación, alargamiento y terminación. De estos pasos, la iniciación es aquella sobre la que las células tienen más control. Es el paso limitante de la velocidad de síntesis de proteínas, controlado por una miríada de proteínas conocidas como factores de iniciación eucariotas.o eIF. La abundancia relativa de estos factores o sus actividades individuales relativas proporciona a las células eucariotas un amplio control sobre la velocidad de iniciación y, por tanto, la síntesis de proteínas. Los eIF están regulados por vías de señalización intracelular bien conocidas, como la vía PI3K / AKT / mTOR ; sin embargo, otras capas bioquímicas de regulación, como la complejidad de la estructura secundaria del ARN en la 5′-UTR, se están volviendo evidentes con más investigaciones. ^[8]

Ejemplos de estructura secundaria de ARN

Los G-cuádruplex son estructuras secundarias de ARN más complejas formadas por pilas de tétradas de guanina , cada una de las cuales está compuesta por cuatro guaninas de enlace de hidrógeno de Hoogsteen dispuestas en forma cuadrada y plana.

La subfamilia eIF4A en mamíferos se compone de tres parálogos , eIF4A1, eIF4A2 y eIF4A3 . ^[10] eIF4A1 y eIF4A2 comparten un 90% de similitud de secuencia y ambas son proteínas citoplasmáticas, mientras que eIF4A3 se localiza en el núcleo y comparte solo un 60% de homología . ^[10] Históricamente, eIF4A1 y eIF4A2 se consideraban intercambiables, debido a que esto se observó en experimentos in vitro , pero investigaciones posteriores han demostrado que eIF4A1 es más prevalente en células en división mientras que eIF4A2 es más abundante en células que no se dividen y, además, más La evidencia reciente sugiere que podrían tener roles funcionalmente distintos in vivo .^{[8] [10]}

Estructura

eIF4A1 es un miembro de la familia DEAD box de helicasas de ARN. ^[11] Las helicasas de ARN son enzimas que utilizan la energía liberada por la hidrólisis del ATP para manipular la estructura secundaria del ARN, y la familia DEAD box es la familia más grande de helicasas de ARN. ^[11] El nombre "caja MUERTA" se refiere a la secuencia de aminoácidos MUERTA clave en el motivo II de la helicasa que participa en la unión de nucleósido trifosfato (en el caso de eIF4A1, ATP ). Otros motivos conservados , compartidos por todas las proteínas de la familia eIF4A, son los motivos Q, I, Ia, Ib, III, IV, V y VI. Los motivos Ia, Ib, IV y V se unen al ARN, los motivos I, II y III median la ATPasa dependiente de ARNLa actividad y el motivo VI son necesarios tanto para la unión de ARN como para la hidrólisis de ATP. ^[10]

La estructura primaria general de las proteínas de la subfamilia eIF4A. Los motivos de secuencia conservados están representados por los segmentos coloreados con sus nombres etiquetados arriba. Tenga en cuenta que los motivos I y II también se conocen como motivos Walker Box A y Walker Box B, respectivamente. Motivo II, representado en azul, es la ubicación de la caja MUERTA. ^{[10] [12]}

La familia de cajas DEAD está marcada por un núcleo de helicasa estructuralmente muy conservado que consta de dos dominios similares a RecA unidos por una región de bisagra flexible alrededor de la cual la proteína puede abrirse y cerrarse tras la hidrólisis de ATP. ^{[13] [10] [14]} La hendidura formada entre estos dos dominios forma la bolsa de unión de ATP. ^[11] La molécula de ARN se une frente a este bolsillo de unión, extendiéndose a través de cada uno de los dominios. ^[11] Este núcleo está flanqueado por dominios auxiliares variables, que les confieren la función única de cada helicasa de ARN en parte al permitir la unión específica a proteínas accesorias. ^[11]

Función

eIF4A1 es una ARN helicasa dependiente de ATP, ^[15] sin embargo, la naturaleza exacta de su dependencia de ATP para su función aún se debate. ^[10] Aunque después de la unión de ATP, la hidrólisis subsiguiente induce cambios conformacionales en eIF4A1, se ha demostrado que otras helicasas de ARN DEAD-box poseen actividad helicasa en presencia de análogos no hidrolizables de ATP, lo que sugiere que la unión, y no la hidrólisis, es la más importante. elemento importante en la regulación de la actividad. ^[10]

eIF4A1 es un componente del complejo de iniciación de la traducción eIF4F, junto con eIF4E , la proteína de unión de la tapa del extremo 5 ' , y eIF4G , la proteína de andamio que mantiene unidos a eIF4A y eIF4E. ^[10] El complejo eIF4F suele ir acompañado de las proteínas accesorias eIF4B y eIF4H , cualquiera de las cuales puede mejorar de manera diferencial la actividad de eIF4A1. Después de que el ARNm se transcribe a partir del ADN y se transloca al citoplasma, y ​​la PABP citosólica se une a la cola de poli (A) del ARNm naciente, su tapa 5 'se unirá a eIF4E y la PABP se unirá a eIF4G. ^[8]eIF4A1 entonces desenrollará la estructura secundaria de ARN de 5 'a 3' a medida que el 43S PIC se reclute en el complejo eIF4F. ^[8] El 43S PIC también escaneará el ARNm desenrollado de 5 'a 3', hasta que alcance el codón de inicio AUG , después de lo cual se reclutará la subunidad ribosómica 60S para comenzar el proceso de elongación. ^[8]

(A) Unión de ARNm al complejo eIF4F. Tenga en cuenta que eIF4B y eIF4H también podrían unirse a eIF4A1 para estimular su actividad.
(B) eIF4A1 desenrollado de la estructura secundaria del ARNm y reclutamiento del 43S PIC.
(C) Subunidad ribosómica 40S que escanea el 5'-UTR del transcrito de ARNm en busca de un codón de inicio.
(D) Reclutamiento de la subunidad ribosómica 60S y comienzo de elongación.

Regulación

La transcripción de eIF4A1 es impulsada por el factor de transcripción MYC . ^[8] Por sí solo, la actividad helicasa de eIF4A1 es pobre, sin embargo, esta característica impone una restricción práctica a eIF4A1, ya que la actividad helicasa inespecífica, "no intencionada" en la célula sería perjudicial para la función de ciertas estructuras de ARN endógenas y necesarias . ^[10] Su eficacia mejora considerablemente en presencia de eIF4B y eIF4H, socios de unión que modulan su actividad. Cuando eIF4B se une a eIF4A1, la actividad helicasa de eIF4A1 aumenta más de 100 veces, pero cuando eIF4H se une en su lugar, el aumento no es tan grande, lo que sugiere que diferentes concentraciones relativas de estas proteínas accesorias pueden conferir un mayor nivel de regulación de la eficiencia. de eIF4A1.^[10]

Por el contrario, la actividad de eIF4A1 se suprime cuando se une a PDCD4 , un supresor de tumores modulado por mTOR y miR-21 . ^{[8] La} PCDC4 se localiza típicamente en el núcleo de las células sanas, sin embargo, en condiciones carcinogénicas, se transloca al núcleo y dos moléculas eIF4A1 separadas se unirán a él, inhibiendo la capacidad de eIF4A1 de unirse al ARN bloqueando las moléculas en su interior. conformación inactiva, evitando así la unión a eIF4G. ^{[16] [11]}

Papel en la enfermedad

Cáncer

La desregulación traslacional es un sello distintivo de la transformación maligna de las células cancerosas . Las células cancerosas de los tumores en crecimiento se vuelven "adictas" a niveles elevados de traducción de proteínas y, en particular, dependen de la traducción regulada al alza de los ARNm prooncogénicos. Estos ARNm pro-oncogénicos tienen 5'-UTR característicamente más largos con estructuras secundarias más complejas, y la regulación por incremento de eIF4A1 se ha implicado en varios cánceres humanos (ver Tabla). ^{[8] [17] [18]} Dada la tendencia general de la sobreexpresión de eIF4A1 que conduce al cáncer, existe interés en desarrollar inhibidores para la enzima. Se han identificado varios compuestos naturales como inhibidores candidatos para el desarrollo, aunque inhiben tanto eIF4A1 como eIF4A2 de forma no específica.^[8] Estos incluyen hippuristanol , silvestrol y pateamine A , entre otros. ^{[8] El} silvestrol, en particular, es underivado de rocaglate , y esta clase de compuestos podrían ser inhibidores viables de eIF4A. ^[19]

Inhibidores putativos de eIF4A

Hippuristanol

Silvestrol

Pateamine A

Tipo de cáncer	Desregulación / Asociación eIF4A1
Carcinoma hepatocelular	Sobreexpresión [17]
Melanoma	Sobreexpresión [17]
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)	Expresión asociada con metástasis [8]
Cáncer endometrial	Sobreexpresión en hiperplasia atípica [8]
Cáncer de cuello uterino	Sobreexpresión; disminución de la expresión después de la braquiterapia asociada con un mejor resultado [8]
Cáncer de mama	Expresión asociada con un resultado desfavorable en la enfermedad con receptores de estrógeno negativos [8]

Infecciones virales

Los virus se basan en secuestrar la maquinaria celular de las células que infectan para crear sus propias proteínas virales y permitirles continuar infectando nuevas células. Su capacidad para manipular eIF como eIF4A1, por lo tanto, impacta considerablemente en su virulencia . Por ejemplo, el citomegalovirus se basa en eIF4A para impulsar su síntesis de proteínas. La proteína viral pUL69 estabiliza la formación de eIF4F mediante la unión a eIF4A, un proceso mediante el cual se evita que eIF4E se disocie del complejo eIF4F. ^[14] eIF4E, por lo tanto, ya no puede ser secuestrado por su regulador negativo, 4EBP . ^[14]Además, el citomegalovirus estimula la síntesis de todos los elementos del complejo eIF4F para impulsar la síntesis de proteínas. ^[14] Otros virus, como Cotesia plutellae bracovirus (CpBV), que favorecen la traducción independiente del casquete, aprovecharán eIF4A1 en el contexto inverso, secuestrando eIF4A1 lejos del complejo eIF4F con compañeros de unión viral, en este caso una proteína llamada CpBV15β , inhibiendo así la traducción de ARNm dependiente de casquete endógeno y favoreciendo la traducción de proteínas víricas. ^[14] Los compuestos mencionados en la sección anterior sobre cáncer, hippuristanol, silvestrol, pateamina A, derivados de rocaglate, etc., también podrían aplicarse como inhibidores virales putativos. ^{[8] [19]}

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000161960 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000059796 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Kim NS, Kato T, Abe N, Kato S (abril de 1993). "Secuencia de nucleótidos de ADNc humano que codifica el factor de iniciación eucariota 4AI" . Investigación de ácidos nucleicos . 21 (8): 2012. doi : 10.1093 / nar / 21.8.2012 . PMC 309447 . PMID 8493113 .  
6. Jones E, Quinn CM, ver CG, Montgomery DS, Ford MJ, Kölble K, et al. (Octubre de 1998). "El factor de iniciación de alargamiento humano vinculado 4A1 (EIF4A1) y los genes CD68 se mapean en el cromosoma 17p13". Genómica . 53 (2): 248–50. doi : 10.1006 / geno.1998.5515 . PMID 9790779 . 
7. "Gen Entrez: factor de iniciación de traducción eucariota EIF4A1 4A, isoforma 1" .
8. Raza F, Waldron JA, Quesne JL (diciembre de 2015). "Desregulación traslacional en cáncer: isoformas de eIF4A y determinantes de secuencia de dependencia de eIF4A". Transacciones de la sociedad bioquímica . 43 (6): 1227–33. doi : 10.1042 / BST20150163 . PMID 26614665 . 
9. Grifo JA, Tahara SM, Leis JP, Morgan MA, Shatkin AJ, Merrick WC (mayo de 1982). "Caracterización del factor de iniciación eucariota 4A, una proteína involucrada en la unión de ARNm de globina dependiente de ATP". La revista de química biológica . 257 (9): 5246–52. PMID 7068683 . 
10. Lu WT, Wilczynska A, Smith E, Bushell M (febrero de 2014). "Los diversos roles de la familia eIF4A: tú eres la compañía que mantienes". Transacciones de la sociedad bioquímica . 42 (1): 166–72. doi : 10.1042 / BST20130161 . PMID 24450646 . 
11. Linder P, Jankowsky E (julio de 2011). "De desenrollar a sujetar - la familia de helicasa de ARN caja MUERTA" . Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 12 (8): 505–16. doi : 10.1038 / nrm3154 . PMID 21779027 . S2CID 2037710 .  
12. "EIF4A1 - factor de iniciación eucariota 4A-I - Homo sapiens (humano) - proteína y gen EIF4A1" . www.uniprot.org .
13. Sharma D, Jankowsky E (20 de julio de 2014). "La subfamilia Ded1 / DDX3 de helicasas de ARN DEAD-box". Revisiones críticas en bioquímica y biología molecular . 49 (4): 343–60. doi : 10.3109 / 10409238.2014.931339 . PMID 25039764 . S2CID 23470056 .  
14. Montero, Hilda; Pérez-Gil, Gustavo; Sampieri, Clara L. (22 de febrero de 2019). "Factor de iniciación eucariota 4A (eIF4A) durante infecciones virales" . Genes de virus . 55 (3): 267–273. doi : 10.1007 / s11262-019-01641-7 . PMC 7088766 . PMID 30796742 .  
15. Shatsky IN, Dmitriev SE, Andreev DE, Terenin IM (1 de marzo de 2014). "Los estudios de todo el transcriptoma descubren la diversidad de modos de reclutamiento de ARNm para ribosomas eucariotas". Revisiones críticas en bioquímica y biología molecular . 49 (2): 164–77. doi : 10.3109 / 10409238.2014.887051 . PMID 24520918 . S2CID 207506515 .  
16. "Muerte celular programada PDCD4 4 [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov .
17. Ali MU, Ur Rahman MS, Jia Z, Jiang C (junio de 2017). "Factores de iniciación de la traducción eucariota y cáncer" . Biología tumoral . 39 (6): 1010428317709805. doi : 10.1177 / 1010428317709805 . PMID 28653885 . 
18. Abdelhaleem M (julio de 2004). "¿Las helicasas de ARN humanas tienen un papel en el cáncer?". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1704 (1): 37–46. doi : 10.1016 / j.bbcan.2004.05.001 . PMID 15238243 . 
19. Pan, Li; Woodard, John L .; Lucas, David M .; Fuchs, James R .; Kinghorn, A. Douglas (2 de mayo de 2014). "Rocaglamida, silvestrol y compuestos bioactivos relacionados estructuralmente de especies de Aglaia" . Informes de productos naturales . 31 (7): 924–939. doi : 10.1039 / c4np00006d . PMC 4091845 . PMID 24788392 .  

Otras lecturas

• Reddy NS, Roth WW, Bragg PW, Wahba AJ (octubre de 1988). "Aislamiento y mapeo de un gen para el factor de iniciación de síntesis de proteínas 4A y su expresión durante la diferenciación de células de eritroleucemia murina". Gene . 70 (2): 231–43. doi : 10.1016 / 0378-1119 (88) 90195-3 . PMID  3215517 .
• Kukimoto I, Watanabe S, Taniguchi K, Ogata T, Yoshiike K, Kanda T (abril de 1997). "Caracterización del promotor clonado del gen del factor de iniciación humano 4AI". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 233 (3): 844–7. doi : 10.1006 / bbrc.1997.6555 . PMID  9168945 .
• Imataka H, ​​Sonenberg N (diciembre de 1997). "El factor de iniciación de la traducción eucariota humana 4G (eIF4G) posee dos sitios de unión separados e independientes para eIF4A" . Biología Molecular y Celular . 17 (12): 6940–7. doi : 10.1128 / mcb.17.12.6940 . PMC  232551 . PMID  9372926 .
• Gradi A, Imataka H, ​​Svitkin YV, Rom E, Raught B, Morino S, Sonenberg N (enero de 1998). "Un nuevo factor de iniciación de la traducción eucariota humana funcional 4G" . Biología Molecular y Celular . 18 (1): 334–42. doi : 10.1128 / mcb.18.1.334 . PMC  121501 . PMID  9418880 .
• Craig AW, Haghighat A, Yu AT, Sonenberg N (abril de 1998). "La interacción de la proteína de unión a poliadenilato con el homólogo de eIF4G PAIP mejora la traducción". Naturaleza . 392 (6675): 520–3. Código Bibliográfico : 1998Natur.392..520C . doi : 10.1038 / 33198 . PMID  9548260 . S2CID  10891925 .
• Henis-Korenblit S, Strumpf NL, Goldstaub D, Kimchi A (enero de 2000). "Una nueva forma de proteína DAP5 se acumula en las células apoptóticas como resultado de la escisión de la caspasa y la traducción mediada por el sitio de entrada del ribosoma interno" . Biología Molecular y Celular . 20 (2): 496–506. doi : 10.1128 / MCB.20.2.496-506.2000 . PMC  85113 . PMID  10611228 .
• Quinn CM, Wiles AP, El-Shanawany T, Catchpole I, Alnadaf T, Ford MJ, et al. (Diciembre de 1999). "El gen 4AI del factor de iniciación eucariota humano (EIF4A1) contiene múltiples elementos reguladores que dirigen la expresión del gen indicador de alto nivel en líneas celulares de mamíferos". Genómica . 62 (3): 468–76. doi : 10.1006 / geno.1999.6031 . PMID  10644445 .
• Cuesta R, Xi Q, Schneider RJ (julio de 2000). "Traducción específica de adenovirus por desplazamiento de la quinasa Mnk1 del complejo de iniciación de casquete eIF4F" . El diario EMBO . 19 (13): 3465–74. doi : 10.1093 / emboj / 19.13.3465 . PMC  313943 . PMID  10880459 .
• Mendell JT, Medghalchi SM, Lake RG, Noensie EN, Dietz HC (diciembre de 2000). "Los ortólogos novedosos de Upf2p sugieren un vínculo funcional entre el inicio de la traducción y los complejos de vigilancia sin sentido" . Biología Molecular y Celular . 20 (23): 8944–57. doi : 10.1128 / MCB.20.23.8944-8957.2000 . PMC  86549 . PMID  11073994 .
• Li W, Belsham GJ, Proud CG (agosto de 2001). "Los factores de iniciación eucariotas 4A (eIF4A) y 4G (eIF4G) interactúan mutuamente en una proporción de 1: 1 in vivo" . La revista de química biológica . 276 (31): 29111–5. doi : 10.1074 / jbc.C100284200 . PMID  11408474 .
• Du MX, Johnson RB, Sun XL, Staschke KA, Colacino J, Wang QM (abril de 2002). "Caracterización comparativa de dos helicasas de ARN de caja DEAD en la superfamilia II: factor 4A de iniciación de la traducción humana y helicasa de la proteína no estructural 3 (NS3) del virus de la hepatitis C" . La revista bioquímica . 363 (Parte 1): 147–55. doi : 10.1042 / 0264-6021: 3630147 . PMC  1222461 . PMID  11903057 .
• Bohnsack MT, Regener K, Schwappach B, Saffrich R, Paraskeva E, Hartmann E, Görlich D (noviembre de 2002). "Exp5 exporta eEF1A a través de tRNA de núcleos y sinergiza con otras vías de transporte para confinar la traducción al citoplasma" . El diario EMBO . 21 (22): 6205-15. doi : 10.1093 / emboj / cdf613 . PMC  137205 . PMID  12426392 .
• Yang HS, Cho MH, Zakowicz H, Hegamyer G, Sonenberg N, Colburn NH (mayo de 2004). "Una función novedosa de los dominios MA-3 en el supresor de transformación y traducción Pdcd4 es esencial para su unión al factor de iniciación de la traducción eucariota 4A" . Biología Molecular y Celular . 24 (9): 3894–906. doi : 10.1128 / MCB.24.9.3894-3906.2004 . PMC  387765 . PMID  15082783 .
• Mingot JM, Bohnsack MT, Jäkle U, Görlich D (agosto de 2004). "Exportin 7 define una nueva vía de exportación nuclear general" . El diario EMBO . 23 (16): 3227–36. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600338 . PMC  514512 . PMID  15282546 .
• Hinton TM, Coldwell MJ, Carpenter GA, Morley SJ, Pain VM (enero de 2007). "Análisis funcional de las actividades de unión individuales de la proteína de armazón eIF4G" . La revista de química biológica . 282 (3): 1695–708. doi : 10.1074 / jbc.M602780200 . PMID  17130132 .
• Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humana por espectrometría de masas" . Biología de sistemas moleculares . 3 (1): 89. doi : 10.1038 / msb4100134 . PMC  1847948 . PMID  17353931 .