La enzima 1 α (IRE1α) que requiere serina / treonina-proteína quinasa / endoribonucleasa inositol es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ERN1 . [4] [5]
ERN1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ERN1 , IRE1 , IRE1P, IRE1a, hIRE1p, señalización del retículo endoplásmico al núcleo 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604033 MGI : 1930134 HomoloGene : 55580 GeneCards : ERN1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 64,04 - 64,13 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La proteína codificada por este gen es la proteína 1 de señalización del ER al núcleo, un homólogo humano del producto del gen Ire1 de la levadura. Esta proteína posee actividad quinasa intrínseca y actividad endoribonucleasa y es importante para alterar la expresión génica como respuesta a las señales de estrés basadas en el retículo endoplásmico (principalmente la respuesta de la proteína desplegada ). Se han encontrado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen. [5]
Señalización
IRE1α posee dos dominios enzimáticos funcionales, un dominio de endonucleasa y un dominio de quinasa trans-autofosforilación. Tras la activación, IRE1α oligomeriza y lleva a cabo una actividad de corte y empalme de ARN no convencional , eliminando un intrón del ARNm de la proteína de unión de X-box 1 ( XBP1 ) y permitiendo que se traduzca en un factor de transcripción funcional , XBP1s. [6] XBP1s regula al alza los genes chaperones ER y de degradación asociada al retículo endoplásmico ( ERAD ) que facilitan la recuperación del estrés ER .
Interacciones
Se ha demostrado que ERN1 interactúa con la proteína de choque térmico 90 kDa alfa (citosólico), miembro A1 . [7]
Inhibidores
Existen dos tipos de inhibidores que se dirigen al núcleo catalítico del dominio RNasa o al bolsillo de unión a ATP del dominio quinasa.
Inhibidores del dominio de ARNasa
Salicilaldehídos (3-metoxi-6-bromosalicilaldehído, [8] 4μ8C, [9] MKC-3946, [10] STF-083010, [11] toyocamicina. [12]
Bolsillo de encuadernación de ATP
Sunitinib y APY29 inhiben el bolsillo de unión a ATP pero activan alostéricamente el dominio de ARNasa IRE1α.
El compuesto 3 previene la actividad quinasa, oligomerización y actividad RNasa. [13]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000178607 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Tirasophon W, Welihinda AA, Kaufman RJ (julio de 1998). "Una vía de respuesta al estrés desde el retículo endoplásmico al núcleo requiere una nueva proteína quinasa / endoribonucleasa bifuncional (Ire1p) en células de mamíferos" . Genes Dev . 12 (12): 1812–24. doi : 10.1101 / gad.12.12.1812 . PMC 316900 . PMID 9637683 .
- ^ a b "Entrez Gene: retículo endoplásmico ERN1 al núcleo de señalización 1" .
- ^ Calfon M, Zeng H, Urano F, Till JH, Hubbard SR, Harding HP, Clark SG, Ron D (enero de 2002). "IRE1 acopla la carga del retículo endoplásmico a la capacidad secretora mediante el procesamiento del ARNm de XBP-1". Naturaleza . 415 (6867): 92–6. doi : 10.1038 / 415092a . PMID 11780124 . S2CID 4319118 .
- ^ Marcu MG, Doyle M, Bertolotti A, Ron D, Hendershot L, Neckers L (diciembre de 2002). "La proteína de choque térmico 90 modula la respuesta de la proteína desplegada estabilizando IRE1alpha" . Mol. Célula. Biol . 22 (24): 8506-13. doi : 10.1128 / MCB.22.24.8506-8513.2002 . PMC 139892 . PMID 12446770 .
- ^ Volkmann K, Lucas JL, Vuga D, Wang X, Brumm D, Stiles C, Kriebel D, Der-Sarkissian A, Krishnan K, Schweitzer C, Liu Z, Malyankar UM, Chiovitti D, Canny M, Durocher D, Sicheri F, Patterson JB (abril de 2011). "Inhibidores potentes y selectivos de la endoribonucleasa de la enzima 1 que requiere inositol" . J. Biol. Chem . 286 (14): 12743–55. doi : 10.1074 / jbc.M110.199737 . PMC 3069474 . PMID 21303903 .
- ^ Cross BC, Bond PJ, Sadowski PG, Jha BK, Zak J, Goodman JM, Silverman RH, Neubert TA, Baxendale IR, Ron D, Harding HP (abril de 2012). "La base molecular para la inhibición selectiva del empalme de ARNm no convencional por una pequeña molécula de unión a IRE1" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 109 (15): E869–78. doi : 10.1073 / pnas.1115623109 . PMC 3326519 . PMID 22315414 .
- ^ Mimura N, Fulciniti M, Gorgun G, Tai YT, Cirstea D, Santo L, Hu Y, Fabre C, Minami J, Ohguchi H, Kiziltepe T, Ikeda H, Kawano Y, French M, Blumenthal M, Tam V, Kertesz NL , Malyankar UM, Hokenson M, Pham T, Zeng Q, Patterson JB, Richardson PG, Munshi NC, Anderson KC (junio de 2012). "El bloqueo del empalme de XBP1 por inhibición de IRE1α es una opción terapéutica prometedora en el mieloma múltiple" . Sangre . 119 (24): 5772–81. doi : 10.1182 / sangre-2011-07-366633 . PMC 3382937 . PMID 22538852 .
- ^ Papandreou I, Denko NC, Olson M, Van Melckebeke H, Lust S, Tam A, Solow-Cordero DE, Bouley DM, Offner F, Niwa M, Koong AC (enero de 2011). "Identificación de un inhibidor específico de la endonucleasa Ire1alpha con actividad citotóxica contra el mieloma múltiple humano" . Sangre . 117 (4): 1311–4. doi : 10.1182 / sangre-2010-08-303099 . PMC 3056474 . PMID 21081713 .
- ^ Ri M, Tashiro E, Oikawa D, Shinjo S, Tokuda M, Yokouchi Y, Narita T, Masaki A, Ito A, Ding J, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Shiotsu Y, Ueda R, Iwawaki T, Imoto M , Iida S (julio de 2012). "Identificación de Toyocamycin, un agente citotóxico para las células de mieloma múltiple, como un potente inhibidor del empalme de ARNm de XBP1 inducido por estrés ER" . Cáncer J Blood . 2 (7): e79. doi : 10.1038 / bcj.2012.26 . PMC 3408640 . PMID 22852048 .
- ^ Wang L, Perera BG, Hari SB, Bhhatarai B, Backes BJ, Seeliger MA, Schürer SC, Oakes SA, Papa FR, Maly DJ (diciembre de 2012). "Control alostérico divergente de la endoribonucleasa IRE1α mediante inhibidores de quinasa" . Nat. Chem. Biol . 8 (12): 982–9. doi : 10.1038 / nchembio.1094 . PMC 3508346 . PMID 23086298 .
Otras lecturas
- Katayama T, Imaizumi K, Sato N y col. (2000). "Las mutaciones de presenilina-1 regulan negativamente la vía de señalización de la respuesta de la proteína desplegada". Nat. Cell Biol . 1 (8): 479–85. doi : 10.1038 / 70265 . PMID 10587643 . S2CID 30259483 .
- Urano F, Wang X, Bertolotti A, et al. (2000). "Acoplamiento de estrés en el RE a la activación de proteína quinasas JNK por proteína quinasa transmembrana IRE1". Ciencia . 287 (5453): 664–6. doi : 10.1126 / science.287.5453.664 . PMID 10650002 . S2CID 9154084 .
- Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, et al. (2000). "Secuenciación de escopeta del transcriptoma humano con etiquetas de secuencia expresadas en ORF" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (7): 3491–6. doi : 10.1073 / pnas.97.7.3491 . PMC 16267 . PMID 10737800 .
- Iwawaki T, Hosoda A, Okuda T y col. (2001). "Control traslacional por el ER transmembrana quinasa / ribonucleasa IRE1 bajo estrés ER". Nat. Cell Biol . 3 (2): 158–64. doi : 10.1038 / 35055065 . PMID 11175748 . S2CID 7756732 .
- Yoneda T, Imaizumi K, Oono K, et al. (2001). "Activación de caspasa-12, una caspasa residente del retículo endoplástico (ER), a través del mecanismo dependiente del factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral en respuesta al estrés del ER" . J. Biol. Chem . 276 (17): 13935–40. doi : 10.1074 / jbc.M010677200 . PMID 11278723 .
- Lee K, Tirasophon W, Shen X y col. (2002). "El empalme de ARNm no convencional mediado por IRE1 y la escisión de ATF6 mediada por S2P se fusionan para regular XBP1 en la señalización de la respuesta de la proteína desplegada" . Genes Dev . 16 (4): 452–66. doi : 10.1101 / gad.964702 . PMC 155339 . PMID 11850408 .
- Liu CY, Wong HN, Schauerte JA, Kaufman RJ (2002). "La proteína quinasa / endoribonucleasa IRE1alpha que señala la respuesta de la proteína desplegada tiene un dominio de dimerización independiente del ligando N-terminal luminal" . J. Biol. Chem . 277 (21): 18346–56. doi : 10.1074 / jbc.M112454200 . PMID 11897784 .
- Nishitoh H, Matsuzawa A, Tobiume K y col. (2002). "ASK1 es esencial para la muerte celular neuronal inducida por estrés del retículo endoplásmico desencadenada por repeticiones de poliglutamina expandidas" . Genes Dev . 16 (11): 1345–55. doi : 10.1101 / gad.992302 . PMC 186318 . PMID 12050113 .
- Marcu MG, Doyle M, Bertolotti A y col. (2003). "La proteína de choque térmico 90 modula la respuesta de la proteína desplegada estabilizando IRE1α" . Mol. Célula. Biol . 22 (24): 8506-13. doi : 10.1128 / MCB.22.24.8506-8513.2002 . PMC 139892 . PMID 12446770 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH y col. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de ADNc humano y de ratón de longitud completa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. doi : 10.1073 / pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Liu CY, Xu Z, Kaufman RJ (2003). "Estructura e interacciones intermoleculares del dominio de dimerización luminal de IRE1alpha humana" . J. Biol. Chem . 278 (20): 17680–7. doi : 10.1074 / jbc.M300418200 . PMID 12637535 .
- Kaneko M, Niinuma Y, Nomura Y (2004). "La señal de activación del factor nuclear kappa B en respuesta al estrés del retículo endoplásmico se transduce a través de IRE1 y el factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral" . Biol. Pharm. Bull . 26 (7): 931–5. doi : 10.1248 / bpb.26.931 . PMID 12843613 .
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Secuenciación completa y caracterización de 21.243 ADNc humanos de longitud completa" . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038 / ng1285 . PMID 14702039 .
- Shang J, Lehrman MA (2004). "Discordancia de la señalización de UPR por ATF6 e Ire1p-XBP1 con niveles de transcripciones de destino". Biochem. Biophys. Res. Comun . 317 (2): 390–6. doi : 10.1016 / j.bbrc.2004.03.058 . PMID 15063770 .
- Oono K, Yoneda T, Manabe T, et al. (2004). "JAB1 participa en respuestas de proteínas desplegadas por asociación y disociación con IRE1". Neurochem. Int . 45 (5): 765–72. doi : 10.1016 / j.neuint.2004.01.003 . PMID 15234121 . S2CID 11627892 .
- Huang ZM, Tan T, Yoshida H, et al. (2005). "Activación del promotor del virus S de la hepatitis B por una vía dependiente de IRE1 restringida por tipo celular inducida por estrés del retículo endoplásmico" . Mol. Célula. Biol . 25 (17): 7522–33. doi : 10.1128 / MCB.25.17.7522-7533.2005 . PMC 1190304 . PMID 16107700 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, et al. (2006). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de supuestos promotores alternativos de genes humanos" . Genome Res . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101 / gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Hetz C, Bernasconi P, Fisher J, et al. (2006). "Proapoptotic BAX y BAK modulan la respuesta de la proteína desplegada mediante una interacción directa con IRE1alpha". Ciencia . 312 (5773): 572–6. doi : 10.1126 / science.1123480 . PMID 16645094 . S2CID 9135901 .
- Oikawa D, Tokuda M, Iwawaki T (2007). "Escisión específica del sitio de ARNm de CD59 por ribonucleasa localizada en el retículo endoplásmico, IRE1". Biochem. Biophys. Res. Comun . 360 (1): 122–7. doi : 10.1016 / j.bbrc.2007.06.020 . PMID 17585877 .