El potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2) es una enzima histona-lisina N-metiltransferasa ( EC 2.1.1.43 ) codificada por el gen EZH2 , que participa en la metilación de histonas y, en última instancia, en la represión transcripcional . [5] EZH2 cataliza la adición de grupos metilo a la histona H3 en la lisina 27, [6] mediante el uso del cofactor S-adenosil-L-metionina . La actividad de metilación de EZH2 facilita la formación de heterocromatina , por lo que silencia la función del gen. [5] Remodelación de cromosomas También se requiere heterocromatina por EZH2 durante la mitosis celular.
EZH2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | EZH2 , ENX-1, ENX1, EZH1, EZH2b, KMT6, KMT6A, WVS, WVS2, potenciador de la subunidad del complejo represivo 2 polycomb zeste 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601573 MGI : 107940 HomoloGene : 37926 GeneCards : EZH2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 148,81 - 148,88 Mb | Crónicas 6: 47,53 - 47,6 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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EZH2 es el componente enzimático funcional del Polycomb Repressive Complex 2 ( PRC2 ), que es responsable del desarrollo embrionario saludable a través del mantenimiento epigenético de los genes responsables de regular el desarrollo y la diferenciación . [7] EZH2 es responsable de la actividad de metilación de PRC2, y el complejo también contiene proteínas necesarias para una función óptima ( EED , SUZ12 , JARID2 , AEBP2 , RbAp46 / 48 y PCL ). [8]
La mutación o sobreexpresión de EZH2 se ha relacionado con muchas formas de cáncer. [9] EZH2 inhibe los genes responsables de suprimir el desarrollo de tumores y el bloqueo de la actividad de EZH2 puede retrasar el crecimiento del tumor. EZH2 ha sido el objetivo de la inhibición porque se regula al alza en múltiples cánceres que incluyen, pero no se limitan a, mama, [10] próstata , [11] melanoma , [12] y cáncer de vejiga. [13] Las mutaciones en el gen EZH2 también están asociadas con el síndrome de Weaver , un trastorno congénito poco común , [14] y EZH2 está involucrado en causar síntomas neurodegenerativos en el trastorno del sistema nervioso, ataxia telangiectasia . [15]
Función
Histona-lisina N-metiltransferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.1.1.43 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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EZH2 es la subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2). [16] La actividad catalítica de EZH2 se basa en la formación de un complejo con al menos otros dos componentes de PRC2 , SUZ12 y EED . [17]
Como histona metiltransferasa (HMTasa), la función principal de EZH2 es metilar Lys-27 en la histona 3 (H3K27me) transfiriendo un grupo metilo del cofactor S-adenosil-L-metionina (SAM). EZH2 es capaz de mono-, di-, y tri- metilación de H3K27 y se ha asociado con una variedad de funciones biológicas, incluyendo la regulación transcripcional en la hematopoyesis , el desarrollo y la diferenciación celular . [17] [18] [19] [20]
Estudios recientes han indicado que EZH2 también es capaz de metilar proteínas que no son histonas . [17] [18]
Represión de la transcripción
EZH2, como parte de PRC2, cataliza la trimetilación de H3K27 ( H3K27me3 ), que es una modificación de histona que se ha caracterizado como parte del código de histonas . [16] [20] [21] [22] El código de las histonas es la teoría de que las modificaciones químicas, como la metilación , acetilación y ubiquitinación de las proteínas histonas desempeñan funciones distintivas en la regulación epigenética de la transcripción génica . La catálisis de H3K27me3 mediada por EZH2 se asocia con la represión de la transcripción a largo plazo. [16] [20] [21]
EZH2, así como otras proteínas del grupo Polycomb, participan en el establecimiento y mantenimiento de la represión génica a través de la división celular . [17] [20] Se cree que este estado de represión transcripcional se debe a la metilación de H3K27 mediada por PRC2 / EZH2-EED y al posterior reclutamiento de PRC1 que facilita la condensación de cromatina y la formación de heterocromatina . [20] La heterocromatina es una cromatina compacta que limita la accesibilidad de la maquinaria de transcripción al ADN subyacente, suprimiendo así la transcripción. [23]
Durante la división celular, se requiere la formación de heterocromatina para una adecuada segregación cromosómica . [24] El complejo PRC2 / EED-EZH2 también puede estar involucrado en el reclutamiento de metiltransferasas de ADN ( DNMT ), lo que da como resultado un aumento de la metilación del ADN , otra capa epigenética de represión de la transcripción. [16] [17] Los genes específicos que se han identificado como objetivos de la represión transcripcional mediada por EZH2 incluyen HOXA9 , HOXC8 , MYT1 , CDKN2A y genes diana del ácido retinoico . [dieciséis]
Activación de la transcripción
En el cáncer, EZH2 puede desempeñar un papel en la activación de la transcripción, independientemente de PRC2 . [17] En las células de cáncer de mama, se ha demostrado que EZH2 activa los genes diana de NF-κB , que participan en las respuestas a los estímulos. [17] El papel funcional de esta actividad y su mecanismo aún se desconocen.
Desarrollo y diferenciación celular
EZH2 juega un papel esencial en el desarrollo. En particular, ayuda a controlar la represión transcripcional de genes que regulan la diferenciación celular. [17] [18] [20] [21] En las células madre embrionarias, la trimetilación de H3K27me3 mediada por EZH2 en regiones que contienen genes de desarrollo parece ser importante para el mantenimiento de la diferenciación celular normal. [20] H3K27me3 también es importante para impulsar la inactivación de X , el silenciamiento de un cromosoma X en las mujeres durante el desarrollo. [22] Durante la inactivación de X, se cree que EZH2 participa en el inicio de la formación de heterocromatina mediante la trimetilación de H3K27 y que otras histonas metiltransferasas y marcas de histonas pueden participar en el mantenimiento del estado silenciado. [25]
Además, EZH2 ha sido identificado como una proteína esencial implicado en el desarrollo y diferenciación de células B y células T . [18] H3K27me3 participa en la supresión de genes que promueven la diferenciación, manteniendo así un estado indiferenciado de células B y T y desempeñando un papel importante en la regulación de la hematopoyesis . [18]
Regulación de la actividad EZH2
La actividad de EZH2 está regulada por la fosforilación postraduccional de los residuos de treonina y serina en EZH2. [26] Específicamente, la fosforilación de T350 se ha relacionado con un aumento en la actividad de EZH2, mientras que la fosforilación de T492 y S21 se ha relacionado con una disminución de la actividad de EZH2. [21] [26] Se ha sugerido que la fosforilación de T492 interrumpe los contactos entre el EZH2 humano y sus socios de unión en el complejo PRC2, lo que dificulta su actividad catalítica. [21]
Además de la fosforilación, también se ha demostrado que la actividad de PRC2 / EZH2-EED es antagonizada por las marcas de histonas que activan la transcripción, como la acetilación de H3K27 ( H3K27ac ) y la metilación de H3K36 ( H3K36me ). [21] [27]
Actividad enzimatica
La función de EZH2 depende en gran medida de su reclutamiento por el complejo PRC2. En particular, el desarrollo de ectodermo embrionario de proteína de repetición WD40 (EED) y el supresor de proteína de dedo de zinc de zeste 12 (SUZ12) son necesarios para estabilizar la interacción de EZH2 con su sustrato de histona [28] [29] Recientemente, dos isoformas de EZH2 generadas a partir de Se han identificado empalmes alternativos en humanos: EZH2α y EZH2β. [30] Ambas isoformas contienen elementos que se han identificado como importantes para la función de EZH2, incluida la señal de localización nuclear , los sitios de unión de EED y SUZ12, así como el dominio SET conservado. [30] Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en la isoforma más larga EZH2α, pero se ha demostrado que EZH2β, que carece de los exones 4 y 8, es activa. [30] Además, los complejos PRC2 / EZH2β actúan sobre genes distintos de los de su homólogo PRC2 / EZH2α, lo que sugiere que cada isoforma puede actuar para regular un subconjunto específico de genes. [30] Evidencia adicional sugiere que EZH2 también puede ser capaz de metilación de lisina independientemente de la asociación con PRC2, cuando EZH2 está altamente regulado al alza. [17]
Metilación de lisina
La metilación es la adición de un -CH 3 , o grupo metilo, a otra molécula. En biología, la metilación es típicamente catalizada por enzimas, y los grupos metilo se agregan comúnmente a proteínas o ácidos nucleicos. En la metilación catalizada por EZH2, el aminoácido lisina en la histona h3 está metilado. Este residuo de aminoácido se puede metilar hasta tres veces en su grupo amonio terminal . Estas lisinas metiladas son importantes en el control de la expresión génica de mamíferos y tienen un papel funcional en la formación de heterocromatina , inactivación del cromosoma X y regulación transcripcional. [31] En los cromosomas de mamíferos, la metilación de la lisina de las histonas puede activar o reprimir genes según el sitio de metilación. Trabajos recientes han demostrado que al menos parte de la función de silenciamiento del complejo EZH2 es la metilación de la histona H3 en la lisina 27. [32] La metilación y otras modificaciones tienen lugar en las histonas. Las modificaciones de metilo pueden afectar la unión de proteínas a estas histonas y activar o inhibir la transcripción . [24]
Mecanismo de catálisis
EZH2 es un miembro de la familia de dominios SET de lisina metiltransferasas que funcionan para agregar grupos metilo a las cadenas laterales de lisina de las proteínas del sustrato . [33] SET metiltransferasas depende de un cofactor de S-adenosil metionina (SAM) para actuar como donante de metilo para su actividad catalítica. Las proteínas del dominio SET se diferencian de otras metiltransferasas dependientes de SAM en que se unen a su sustrato y cofactor SAM en lados opuestos del sitio activo de la enzima. Esta orientación del sustrato y cofactor permite que SAM se disocie sin interrumpir la unión del sustrato y puede conducir a múltiples rondas de metilación de lisina sin disociación del sustrato. [33]
Aunque no se ha determinado una estructura cristalina unida a sustrato o unida a SAM para EZH2, la alineación de la estructura STAMP con la metiltransferasa SET7 / 9 humana muestra residuos de tirosina conservados en posiciones casi idénticas dentro del supuesto sitio activo de EZH2.
Se había sugerido previamente que la tirosina 726 en el sitio activo EZH2 actuaba como una base general para desprotonar el sustrato lisina, pero los efectos isotópicos cinéticos han indicado que los residuos del sitio activo no están directamente involucrados en la química de la reacción de la metiltransferasa. [34] En cambio, estos experimentos apoyan un mecanismo en el que los residuos reducen el pKa del residuo de lisina del sustrato mientras que simultáneamente proporcionan un canal para que el agua acceda a la cadena lateral de lisina dentro del interior del sitio activo. El agua a granel del solvente puede entonces desprotonar fácilmente la cadena lateral de lisina, activándola para el ataque nucleofílico del cofactor SAM en una reacción similar a S N 2 que resulta en la transferencia del grupo metilo de SAM a la cadena lateral de lisina. [34]
EZH2 cataliza principalmente la mono y di-metilación de H3K27, pero una mutación clínicamente relevante del residuo tirosina 641 en fenilalanina (Y641F) da como resultado una mayor actividad de trimetilación de H3K27. [34] Se propone que la eliminación del grupo hidroxilo en Y641 anula el impedimento estérico y permite la acomodación de un tercer grupo metilo en el sustrato lisina.
Significación clínica
Cáncer
EZH2 es un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer porque ayuda a que las células cancerosas se dividan y proliferen. Se encuentra en cantidades mayores que en las células sanas en una amplia gama de cánceres, incluidos los cánceres de mama, próstata, vejiga, útero y riñón , así como melanoma y linfoma . EZH2 es un gen supresor, por lo que cuando se sobreexpresa, muchos genes supresores de tumores que normalmente están activados, se desactivan. La inhibición de la función de EZH2 encoge los tumores malignos en algunos casos informados porque esos genes supresores de tumores no son silenciados por EZH2. [35] EZH2 típicamente no se expresa en adultos sanos; sólo se encuentra en células que se dividen activamente, como las activas durante el desarrollo fetal. [36] Debido a esta característica, la sobreexpresión de EZH2 se puede utilizar como marcador de diagnóstico de cáncer y algunos trastornos neurodegenerativos. [15] Sin embargo, hay casos en los que es difícil saber si la sobreexpresión de EZH2 es la causa de una enfermedad o simplemente una consecuencia. Si es solo una consecuencia, es posible que apuntar a EZH2 para la inhibición no cure la enfermedad. Un ejemplo de una vía del cáncer en la que EZH2 juega un papel es la vía pRB-E2F. Está aguas abajo de la vía pRB-E2F y las señales de esta vía conducen a la sobreexpresión de EZH2. [37] Otra característica importante de EZH2 es que cuando EZH2 se sobreexpresa, puede activar genes sin formar PRC2 . Esto es un problema porque significa que la actividad de metilación de la enzima no está mediada por la formación de complejos. En las células de cáncer de mama, EZH2 activa genes que promueven la proliferación y supervivencia celular. [17] También puede activar genes reguladores como c-myc y ciclina D1 al interactuar con factores de señalización Wnt . [38] Es importante destacar que la mutación de la tirosina 641 en el dominio SET activo a varios aminoácidos diferentes es una característica común de algunos linfomas de células B. [39]
Inhibidores
Desarrollar un inhibidor de EZH2 y prevenir la metilación de histonas no deseada de genes supresores de tumores es un área viable de investigación del cáncer. El desarrollo del inhibidor de EZH2 se ha centrado en apuntar al sitio activo del dominio SET de la proteína. Se han desarrollado varios inhibidores de EZH2 a partir de 2015, incluidos 3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126 y UNC1999. DZNep tiene propiedades antivirales y anticancerígenas potenciales porque reduce los niveles de EZH2 e induce la apoptosis en las células cancerosas de mama y colon. [40] DZNep inhibe la hidrólisis de S-adenosil-L-homocisteína (SAH), que es un producto inhibidor de todas las proteínas metiltransferasas, lo que aumenta las concentraciones celulares de SAH que a su vez inhibe EZH2. Sin embargo, DZNep no es específico de EZH2 y también inhibe otras metiltransferasas de ADN.
En 2012, una empresa llamada Epizyme reveló EPZ005687, un inhibidor competitivo de S-adenosilmetionina ( SAM ) que es más selectivo que DZNep; tiene un aumento de 50 veces en la selectividad para EZH2 en comparación con EZH1 . El fármaco bloquea la actividad de EZH2 al unirse al sitio activo del dominio SET de la enzima. EPZ005687 también puede inhibir los mutantes Y641 y A677 de EZH2, que pueden ser aplicables para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. [41] En 2013, Epizyme comenzó los ensayos clínicos de fase I con otro inhibidor de EZH2, tazemetostat (EPZ-6438), para pacientes con linfoma de células B. [45] En 2020, el tazemetostat , con el nombre comercial Tazverik, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del sarcoma epitelioide metastásico o localmente avanzado y fue aprobado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular recidivante más tarde ese año. [46]
La sinfungina es otro inhibidor competitivo de SAM; sin embargo, como DZNep, no es específico de EZH2. [44] Funciona uniéndose en el cofactor de unión del bolsillo de las metiltransferasas de ADN para bloquear la transferencia de metilo. EI1 es otro inhibidor, desarrollado por Novartis , que mostró actividad inhibidora de EZH2 en las células tumorales de linfoma, incluidas las células con la mutación Y641. [42] El mecanismo de este inhibidor también implica competir con el cofactor SAM por unirse a EZH2. [42] GSK126 es un inhibidor de EZH2 SAM-competitivo potente desarrollado por GlaxoSmithKline , que tiene una selectividad de 150 veces más de EZH1 y una K i de 0,5-3 nM. [43] UNC1999 se desarrolló como un análogo de GSK126 y fue el primer inhibidor de EZH2 biodisponible por vía oral que mostró actividad. Sin embargo, es menos selectivo que su contraparte GSK126, y también se une a EZH1, aumentando el potencial de efectos fuera del objetivo.
Las terapias combinadas se están estudiando como posibles tratamientos cuando los tratamientos primarios comienzan a fallar. El etopósido , un inhibidor de la topoisomerasa , cuando se combina con un inhibidor de EZH2, se vuelve más eficaz para los cánceres de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en BRG1 y EGFR . [35] Sin embargo, EZH2 y la metilación de lisina pueden tener actividad supresora de tumores, por ejemplo en el síndrome mielodisplásico , [47] lo que indica que la inhibición de EZH2 puede no ser beneficiosa en todos los casos.
Síndrome de Weaver
Las mutaciones en el gen EZH2 se han relacionado con el síndrome de Weaver , un trastorno poco común caracterizado por edad ósea avanzada, macrocefalia e hipertelorismo . [14] El residuo de histidina en el sitio activo del EZH2 de tipo salvaje se transformó en tirosina en pacientes diagnosticados con síndrome de Weaver. [14] Es probable que la mutación interfiera con la unión del cofactor y provoque la interrupción de la función natural de la proteína. [14]
Distribución taxonómica
El potenciador de zeste (E (z)) se identificó originalmente en Drosophila melanogaster , y sus homólogos de mamíferos se identificaron posteriormente y se denominaron EZH1 (potenciador del homólogo 1 de zeste) y EZH2 (potenciador del homólogo 2 de zeste). [49] EZH2 está altamente conservado a través de la evolución . Él y sus homólogos juegan un papel esencial en el desarrollo, la diferenciación celular y la división celular en plantas, insectos, peces y mamíferos. [17] [21] [50] [51] El siguiente árbol taxonómico es una representación de la distribución de EZH2 en una amplia variedad de especies. [52] [53]
Ver también
- Gen Ezh2
Referencias
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