Elagolix , vendido bajo la marca Orilissa , es un medicamento antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonista de GnRH) que se usa en el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en mujeres. [1] [5] [6] [4] [2] [7] [8] También está en desarrollo para el tratamiento de los fibromas uterinos y el sangrado menstrual abundante en mujeres. [8] El medicamento estaba bajo investigación para el tratamiento del cáncer de próstata y agrandamiento de la próstata.también en los hombres, pero se interrumpió el desarrollo de estas afecciones. [8] Elagolix se toma por vía oral una o dos veces al día. [1] [8] Se puede tomar hasta por 6 a 24 meses, dependiendo de la dosis. [1]
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Datos clinicos | |
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Pronunciación | el "a goe 'lix |
Nombres comerciales | Orilissa, Oriahn |
Otros nombres | NBI-56418, ABT-620 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a618044 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por la boca [1] |
Clase de droga | Antagonista de GnRH |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Bajo (5,8% en ratas, 11% en monos; sin datos en humanos) [2] |
Enlace proteico | 80% [1] |
Metabolismo | Hígado ( CYP3A ) [1] |
Vida media de eliminación | Típico: 4 a 6 horas [1] Dosis única: 2,4 a 6,3 horas [3] [4] Continua: 2,2 a 10,8 horas [3] |
Excreción | Orina : <3% [1] Heces : 90% [1] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII |
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KEGG |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.259.758 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 32 H 30 F 5 N 3 O 5 |
Masa molar | 631.600 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios de elagolix incluyen síntomas similares a los de la menopausia como sofocos , sudores nocturnos , insomnio , amenorrea , cambios de humor , ansiedad y disminución de la densidad ósea , entre otros. [1] Elagolix es un antagonista de la GnRH o un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), el objetivo biológico de la hormona liberadora de gonadotropina de la hormona hipotalámica (GnRH). [1] Al bloquear la GnRHR, suprime de forma dosis-dependiente la producción gonadal y, por tanto, los niveles circulantes de hormonas sexuales como estradiol , progesterona y testosterona . [1] Elagolix es un antagonista de la GnRH de acción corta y puede usarse para lograr una supresión parcial o más sustancial de los niveles de hormonas sexuales. [7] Los niveles reducidos de estrógeno en el endometrio son responsables de la eficacia de elagolix en el tratamiento de la endometriosis. [7]
Elagolix se describió por primera vez en 2008 y se aprobó para uso médico en julio de 2018. [9] [8] Se ha descrito como un modulador de GnRH de "segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y su actividad oral. . [4] [8] A diferencia de los agonistas de GnRH y los antagonistas de GnRH más antiguos , que son péptidos y moduladores de GnRH de primera generación, elagolix no es un análogo de GnRH ya que no está relacionado estructuralmente con GnRH. [4] [8] Elagolix fue el primer modulador de GnRH activo por vía oral de segunda generación que se introdujo para uso médico. [8] La introducción de elagolix en los Estados Unidos y Canadá fue seguida por la de relugolix (marca Relumina), el siguiente antagonista de la GnRH de segunda generación, en Japón en enero de 2019. [10] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) ) lo considera un medicamento de primera clase. [11]
Usos médicos
Elagolix se utiliza en el tratamiento del dolor moderado a intenso asociado con la endometriosis en mujeres premenopáusicas . [1] La endometriosis es una afección en la que el endometrio , el revestimiento interno del útero , crece fuera del útero hacia los tejidos circundantes y causa síntomas como dolor pélvico e infertilidad . [12] Alrededor del 10% de las mujeres pueden verse afectadas por la endometriosis. [12] elagolix disminuye significativamente los síntomas de la dismenorrea (dolor pélvico menstrual), no menstrual dolor pélvico , y la dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales ) en mujeres con endometriosis. [1] [13] [14] [15] El medicamento se usa en una dosis más baja de 150 mg una vez al día o en una dosis más alta de 200 mg dos veces al día, según la gravedad de los síntomas. [1] [13]
La eficacia de elagolix en el tratamiento de los síntomas de la endometriosis se demostró en los ensayos clínicos fase III de Elaris Endometriosis I y II (EM-I y EM-II) de 6 meses de duración . [7] [1] En Elaris EM-I, el porcentaje de mujeres que tuvieron una respuesta clínica con respecto a la dismenorrea fue 46,4% en el grupo de elagolix de dosis más baja y 75,8% en el grupo de elagolix de dosis más alta, en comparación con 19,6 % en el grupo de placebo; en Elaris EM-II, los porcentajes correspondientes fueron 43,4% y 72,4%, en comparación con 22,7% (P <0,001 para todas las comparaciones). [14] En Elaris EM-I, el porcentaje de mujeres que tuvieron una respuesta clínica con respecto al dolor pélvico no menstrual fue del 50,4% en el grupo de elagolix de dosis más baja y del 54,5% en el grupo de elagolix de dosis más alta, en comparación con 36,5% en el grupo de placebo (P <0,001 para todas las comparaciones); en Elaris EM-II, los porcentajes correspondientes fueron 49,8% y 57,8%, en comparación con 36,5% (P = 0,003 y P <0,001, respectivamente). [14] Las reducciones en los síntomas de la endometriosis con elagolix resultaron en una mejor calidad de vida . [7] [15]
La duración del uso de elagolix en el tratamiento de la endometriosis debe limitarse debido al riesgo progresivo de pérdida ósea , y debe usarse la dosis efectiva más baja. [1] Elagolix se puede usar por hasta 24 meses en la dosis de 150 mg una vez al día y por hasta 6 meses en la dosis de 200 mg dos veces por día. [1]
Debido a su duración relativamente corta , elagolix debe tomarse aproximadamente a la misma hora todos los días. [1] En el caso de la administración dos veces al día, elagolix debe tomarse a intervalos de aproximadamente 12 horas, por ejemplo, una vez por la mañana y otra por la noche. [1] Se puede tomar con o sin alimentos . [1]
Elagolix está aprobado solo para el tratamiento de la endometriosis. [1] Otros usos aprobados y no aprobados de los antagonistas de GnRH en general son los mismos que los de la terapia de desensibilización de GnRHR con agonistas de GnRH como leuprorelina , e incluyen fibromas uterinos y cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, cáncer de próstata en hombres, pubertad precoz en niños y terapia hormonal en adolescentes y adultos trans , entre otros. [16] [17]
Formas disponibles
Elagolix está disponible en forma de comprimidos orales de Orilissa 150 y 200 mg . [1] Los comprimidos de 150 mg son de color rosa claro, oblongos y recubiertos con película con "EL 150" grabado en una cara, mientras que los comprimidos de 200 mg son de color naranja claro, oblongos y recubiertos con película con "EL 200" grabado en una lado. [1] Los ingredientes inactivos de las tabletas incluyen manitol , carbonato de sodio monohidrato , almidón pregelatinizado , povidona , estearato de magnesio , alcohol polivinílico , dióxido de titanio , polietilenglicol , talco y un aditivo de color distintivo ( tinte alto carmín en las tabletas de 150 mg y óxido de hierro rojo en los comprimidos de 200 mg). [1]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de elagolix incluyen embarazo , osteoporosis conocida , insuficiencia hepática grave y uso concomitante con inhibidores potentes del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 como ciclosporina y gemfibrozil . [1] Elagolix puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo al comienzo del embarazo. [1] Las mujeres deben evitar el embarazo mientras toman elagolix, por ejemplo, usando un método anticonceptivo , y deben suspender el medicamento si quedan o desean quedar embarazadas. [1] Elagolix no debe usarse en mujeres con osteoporosis porque puede aumentar el riesgo de una mayor pérdida ósea . [1] La insuficiencia hepática grave se asocia con una exposición 7 veces mayor a elagolix, lo que puede aumentar el riesgo de pérdida ósea. [1] En mujeres con insuficiencia hepática moderada, que se asocia con una exposición 3 veces mayor a elagolix, no se debe usar el medicamento en dosis de 200 mg dos veces al día, mientras que 150 mg una vez al día deben usarse durante no más de 6 meses. . [1] Es probable que los inhibidores de OATP1B1 aumenten en gran medida la exposición a elagolix de manera similar a la insuficiencia hepática moderada a grave. [1]
El control de la natalidad combinado no está contraindicado con elagolix, pero debido al componente de estrógeno , se espera que disminuya la eficacia de elagolix en el tratamiento de la endometriosis y, por lo tanto, no se recomienda. [1] En su lugar, se pueden usar otras formas de control de la natalidad, como los anticonceptivos no hormonales. [1] Elagolix no está contraindicado en mujeres que están amamantando , pero se desconoce si el medicamento se excreta en la leche materna o si tiene efectos adversos en la producción de leche o en el niño amamantado . [1] El uso de elagolix en mujeres que están amamantando debe considerarse cuidadosamente, sopesando tanto los beneficios como los riesgos. [1]
Efectos secundarios
Efecto secundario | Dosis baja a (%) | Dosis alta b (%) | Placebo (%) |
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Sofocos / sudores nocturnos | 24 | 46 | 9 |
Amenorrea | 4–17 | 7-57 | <1 |
Dolores de cabeza | 17 | 20 | 12 |
Náusea | 11 | dieciséis | 13 |
Insomnio | 6 | 9 | 3 |
Cambios / cambios de humor | 6 | 5 | 3 |
Sintomas depresivos | 3 | 6 | 2 |
Notas al pie: a = 150 mg una vez al día. b = 200 mg dos veces al día (una vez cada 12 horas). Fuentes: [1] |
Los efectos secundarios de elagolix son en general similares a los síntomas de la menopausia . [1] Los efectos secundarios más comunes de elagolix (incidencia ≥10%) son sofocos , sudores nocturnos , dolores de cabeza , náuseas y amenorrea (cese de la menstruación ). [1] [5] Los siguientes efectos secundarios más frecuentes de elagolix (incidencia ≥5%) son insomnio , ansiedad , artralgia (dolor en las articulaciones), depresión y cambios de humor . [1] [5] [15] Los efectos secundarios menos comunes de elagolix (incidencia ≥3% y <5%) incluyen disminución del deseo sexual , diarrea , dolor abdominal , aumento de peso , mareos , estreñimiento e irritabilidad . [1] Otros efectos secundarios comunes de elagolix incluyen disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y cambios en el perfil de lípidos en sangre . [1] [15] Los efectos adversos raros pero graves que se observaron durante el tratamiento con elagolix en los ensayos clínicos incluyeron apendicitis (0,3%), dolor abdominal (0,2%) y dolor de espalda (0,2%), aunque se desconoce si se debieron a elagolix. [1] [15] Otros efectos adversos graves de elagolix pueden incluir pérdida ósea , aborto espontáneo , tendencias suicidas y aumento de las enzimas hepáticas . [1] Elagolix se suspendió debido a los efectos secundarios en un 5 a 10% de las mujeres en los ensayos clínicos, siendo las razones más comunes los sofocos o sudores nocturnos, náuseas y disminución de la DMO. [1]
Elagolix disminuye la DMO en mujeres premenopáusicas con tratamiento prolongado en función de la dosis y la duración . [1] Después de 6 meses de tratamiento con elagolix, la DMO de la columna lumbar disminuyó entre un 0,3 y un 1,3% con 150 mg una vez al día y entre un 2,5 y un 3,1% con 200 mg dos veces al día. [1] Es posible que la disminución de la DMO durante el tratamiento con elagolix no sea completamente reversible con la interrupción, ya que solo se observó una recuperación parcial 12 meses después de la interrupción del tratamiento. [1] La causa de la disminución de la DMO con elagolix es la deficiencia de estrógenos , y es análoga a la asociada con la posmenopausia . [1] Se desconocen las consecuencias de los efectos de elagolix sobre la DMO, pero puede haber un aumento en el riesgo de pérdida ósea y fracturas . [1] Esta es la razón por la que la duración del uso de elagolix debería ser limitada. [1] En mujeres con factores de riesgo de pérdida ósea y osteoporosis, como antecedentes de fractura por traumatismo leve, se puede considerar la evaluación de la DMO. [1] Elagolix no debe usarse en mujeres premenopáusicas con osteoporosis conocida. [1] No se ha estudiado la suplementación con calcio y / o vitamina D durante el tratamiento con elagolix, pero puede ser beneficiosa para ayudar a mantener la salud ósea. [1]
Elagolix disminuye la cantidad, la intensidad y la duración del sangrado menstrual . [1] Se observó amenorrea, el cese de la menstruación, en 4 a 17% de las mujeres con 150 mg una vez al día y en 7 a 57% de las mujeres con 200 mg dos veces al día, en comparación con menos del 1% de las mujeres que recibieron placebo. . [1] La disminución del sangrado menstrual causada por elagolix puede impedir la capacidad de reconocer el embarazo de manera oportuna. [1] Según su mecanismo de acción, elagolix puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo al comienzo del embarazo, por lo que debe interrumpirse si se produce el embarazo. [1] [18] Si se sospecha un embarazo, se pueden realizar pruebas de embarazo . [1] Elagolix disminuye la tasa de ovulación y, por lo tanto, disminuye la probabilidad de embarazo, pero no se ha demostrado que sea un anticonceptivo completamente eficaz y no se debe confiar en él para prevenir el embarazo. [1]
La incidencia de depresión y cambios de humor en los ensayos clínicos con elagolix aumentó en mujeres premenopáusicas que tomaban elagolix en comparación con placebo. [1] Los efectos secundarios del estado de ánimo y la depresión, como el estado de ánimo alterado, los cambios de humor , el estado de ánimo deprimido, la depresión, los síntomas depresivos y el llanto, ocurrieron en 3 a 6% de las mujeres con 150 mg por día y en 5 a 6% de las mujeres con 200 mg dos veces al día, en comparación con 2 a 3% en mujeres que recibieron placebo . [1] La ideación y el comportamiento suicidas se produjeron en unas pocas mujeres (0,2 a 0,4%), y se observó un suicidio consumado. [1] Las personas que toman elagolix con síntomas depresivos nuevos o existentes deben ser evaluadas de inmediato para determinar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos. [1] En aquellos con síntomas depresivos nuevos o existentes , se puede justificar la derivación a un profesional de salud mental , según corresponda. [1] Se debe buscar atención médica inmediata para aquellos con ideación y comportamiento suicida. [1]
Elagolix produjo de forma dependiente de la dosis un aumento de las enzimas hepáticas , incluidas elevaciones de la alanina aminotransferasa sérica de al menos 3 veces el límite superior, en los ensayos clínicos. [1] Esto se observó en una mujer (0,2%) con 150 mg una vez al día y en cinco mujeres (1,1%) con 200 mg dos veces al día, en comparación con una mujer (0,1%) que recibió placebo. [1] Se debe buscar atención médica si se observan signos o síntomas de lesión hepática , como ictericia . [1] Se puede usar la dosis efectiva más baja de elagolix para minimizar el riesgo de problemas hepáticos, y en aquellos que desarrollan enzimas hepáticas elevadas durante la terapia con elagolix, se debe realizar una evaluación inmediata para determinar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos. [1]
Sobredosis
En el caso de una sobredosis de elagolix, la persona debe ser monitoreada para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y debe ser tratada sobre una base sintomática según sea necesario. [1] Elagolix se ha evaluado en estudios clínicos en una dosis tan alta como una sola administración de 1200 mg, lo que resultó en concentraciones del medicamento que fueron 17 veces más altas que con la dosis clínica alta típica de 200 mg dos veces al día. [1] No se mencionaron efectos adversos. [1] La sobredosis crónica de elagolix puede resultar en una mayor supresión de los niveles de estradiol y un consiguiente aumento del riesgo de pérdida ósea con la terapia a largo plazo. [1]
Interacciones
Elagolix tiene varias interacciones farmacológicas potenciales con otros medicamentos. [1] Elagolix es un sustrato de la enzima CYP3A del citocromo P450 (CYP450) , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de elagolix y aumentar o disminuir sus niveles circulantes. [1] Se ha descubierto que el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, aumenta los niveles máximos y la exposición total a una dosis única de 150 mg de elagolix en aproximadamente 2 veces. [1] Paradójicamente, la rifampicina , un potente inductor de CYP3A4 y otras enzimas CYP450, también aumentó los niveles máximos y la exposición total a una dosis única de 150 mg de elagolix. [1] Una sola dosis de rifampicina aumentó los niveles máximos de elagolix en 4,4 veces y la exposición total en 5,6 veces, mientras que la terapia continua con rifampina aumentó los niveles máximos de elagolix en 2 veces y la exposición total en 1,7 veces. [1] No se recomienda el uso de elagolix en dosis de 200 mg dos veces al día concomitantemente con rifampina, mientras que el uso concomitante de elagolix en dosis de 150 mg una vez al día con rifampicina debe limitarse a 6 meses. [1] No se observaron cambios significativos en la exposición a elagolix con la administración concomitante de rosuvastatina (un sustrato de OATP1B1 , OATP1B3 y BCRP ), sertralina (un inhibidor moderado de CYP2D6 y CYP2B6 ) o fluconazol (un fuerte inhibidor de CYP2C19 y un inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4). [1] [19]
Elagolix es un sustrato del transportador hepático OATP1B1 . [1] Se ha descubierto que los niveles de elagolix aumentan en un 78% en personas con un genotipo caracterizado por una función del transportador OATP1B1 reducida. [1] El uso concomitante de elagolix con medicamentos que inhiben OATP1B1 puede aumentar los niveles de elagolix, y está contraindicado el uso de elagolix con inhibidores potentes de OATP1B1 como ciclosporina y gemfibrozil , que pueden aumentar notablemente la exposición a elagolix. [1]
Elagolix es un inductor débil a moderado de CYP3A y puede disminuir los niveles de medicamentos que son sustratos de CYP3A4. [1] Además, elagolix es un inhibidor de la glicoproteína P y puede aumentar los niveles de medicamentos que son sustratos de la glicoproteína P, como la digoxina . [1] Se encontró que Elagolix aumenta la exposición a digoxina y etinilestradiol , mientras que disminuye la exposición a rosuvastatina , midazolam , noretisterona , norelgestromina y norgestrel . [1]
Debido a que las píldoras anticonceptivas combinadas y otras formas de anticonceptivos combinados contienen un estrógeno, y debido a que elagolix trata la endometriosis al disminuir los niveles de estrógeno en el endometrio, es probable que estas formas de anticonceptivos hormonales disminuyan la eficacia de elagolix en el tratamiento de esta condición. [1] Se desconoce el efecto de los anticonceptivos con progestágeno solo sobre la eficacia de elagolix en la endometriosis. [1] Sin embargo, los progestágenos son antiestrogénicos en el útero y se sabe que la terapia de progestina en dosis altas es eficaz en el tratamiento de la endometriosis de manera similar a los antagonistas de GnRH. [20] [21] Sobre la base de una investigación clínica limitada, también se ha encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas son efectivas en el tratamiento de la endometriosis, pero es probable que no sean tan efectivas como la monoterapia moduladora de GnRH. [20] Se recomienda que las mujeres utilizan métodos no hormonales de control de la natalidad durante el tratamiento elagolix y durante una semana después de la interrupción de elagolix. [1]
Farmacología
Farmacodinamia
Elagolix actúa como un antagonista competitivo potente y selectivo del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), el objetivo biológico de la hormona peptídica hipotalámica hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [1] Como tal, es un antagonista de GnRH . [1] La afinidad (K D ) de elagolix por la GnRHR es 54 pM. [1] [9] [22] Al bloquear la GnRHR en la glándula pituitaria , elagolix suprime la secreción inducida por GnRH de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) de la pituitaria anterior y, por lo tanto, disminuye la producción de hormonas sexuales por las gónadas . [1] [23] En las mujeres, elagolix suprime de manera dependiente de la dosis la producción de hormonas ováricas , como estradiol , progesterona y testosterona , y por lo tanto disminuye los niveles circulantes de estas hormonas. [1] [23] En los hombres, los moduladores de GnRH suprimen la producción testicular de testosterona y estradiol, disminuyendo los niveles circulantes de estas hormonas de manera similar. [24] A diferencia de anteriores agonistas de GnRH y antagonistas, a que se refiere colectivamente como los análogos de GnRH , elagolix es un no péptido y molécula pequeña compuesto que se puede tomar por vía oral . [1] [7]
Los estrógenos como el estradiol estimulan el crecimiento del endometrio y, por lo tanto, agravan los síntomas de la endometriosis . [7] Al suprimir la producción y los niveles de estrógeno, elagolix disminuye el crecimiento del endometrio y disminuye los síntomas de la endometriosis, como el dolor pélvico. [7] [1]
Elagolix es un antagonista de la GnRH de acción corta, con una semivida terminal de aproximadamente 4 a 6 horas. [1] [23] [7] Debido a la corta duración de elagolix en el cuerpo, la activación de la GnRHR por la GnRH no se bloquea completamente a lo largo del día con la administración de elagolix una vez al día. [4] [3] Como resultado, los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales solo se suprimen parcialmente cuando se toma elagolix una vez al día. [1] [4] [3] Además, el grado de supresión se puede ajustar en función de la dosis según sea necesario, por ejemplo, con una administración de dosis más alta dos veces al día para lograr una mayor supresión hormonal. [1] [4] [3] Debido a su corta duración en el cuerpo, los efectos de elagolix son rápidamente reversibles al suspenderlo. [4] [3] Además, debido a su supresión parcial e incompleta de los niveles de estradiol, los efectos secundarios de elagolix, como sofocos y disminución de la DMO, son más bajos que con los moduladores de GnRH de primera generación. [4] [3] [25] [26]
Imágenes externas | |
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En ensayos clínicos, elagolix produjo disminuciones dependientes de la dosis en los niveles de gonadotropina, estradiol y progesterona en mujeres. [1] [23] [3] Los niveles medios de estradiol se suprimieron parcialmente a 42 pg / ml ( niveles de fase folicular ) con 150 mg una vez al día y se suprimieron casi por completo a 12 pg / ml ( niveles posmenopáusicos ) con 200 mg dos veces diario. [1] En un estudio de 21 días en mujeres premenopáusicas, se encontró que los efectos de elagolix sobre los niveles de FSH eran máximos con una dosis de 300 mg dos veces al día o más, mientras que sus efectos sobre los niveles de LH y estradiol eran máximos con una dosis de 200 mg dos veces al día o más. [23] Los niveles de progesterona se mantuvieron en niveles anovulatorios (<2 ng / ml) durante el período de estudio de 21 días en dosis de elagolix de 100 mg dos veces al día o más. [23] Una dosis de elagolix de 400 mg dos veces al día no parece producir una mayor supresión de los niveles de gonadotropina o estradiol que una dosis de 300 mg dos veces al día en mujeres premenopáusicas. [23] La supresión de los niveles de hormonas sexuales y gonadotropinas con elagolix se produce rápidamente, en cuestión de horas, y tras la interrupción de elagolix, los niveles de hormonas sexuales y gonadotropinas permanecen suprimidos durante al menos 12 horas, pero se recuperan en 24 a 48 horas. [23] Como consecuencia de su supresión de los niveles de hormonas sexuales y gonadotropinas, elagolix inhibe la ovulación en las mujeres. [1] En el transcurso de tres ciclos menstruales , la tasa de ovulación con elagolix fue del 50% con 150 mg una vez al día y del 32% con 200 mg dos veces al día. [1] Debido a que la ovulación se desencadena por un aumento en los niveles de estradiol en la mitad del ciclo , la exposición al estrógeno durante la terapia con elagolix podría ser mayor en este momento en algunas mujeres. [27]
Además de su actividad como un antagonista de GnRH, elagolix es una débil a moderada inductor de CYP3A y un inhibidor de P-glicoproteína . [1] Como resultado, elagolix puede afectar el metabolismo y / o transporte de otros medicamentos, y esto puede contribuir a las interacciones medicamentosas con elagolix. [1]
Farmacocinética
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Imagen externa | |
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Elagolix se toma por vía oral , a diferencia de otros moduladores de GnRH. [1] [23] [7] [4] La biodisponibilidad oral de elagolix en humanos no se describe en la etiqueta del medicamento de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) , pero en la investigación con animales elagolix mostró una baja biodisponibilidad oral de 5.8% en ratas y 11% en monos. [2] Después de la administración, elagolix se absorbe rápidamente , con concentraciones máximas que ocurren después de 0,5 a 1,5 horas. [1] [23] La proporción de acumulación de fármaco de elagolix a 150 mg una vez al día es 0,98 y a 200 mg dos veces al día es 0,89, lo que indica que no se acumula en el cuerpo con la administración continua. [1] [23] [3] En el estado estacionario , los niveles máximos de elagolix a 150 mg una vez al día son 574 ng / ml y a 200 mg dos veces al día son 774 ng / ml, mientras que los niveles de área bajo la curva de elagolix a 150 mg una vez al día son 1.292 ng • hora / mL y a 200 mg dos veces al día son 1.725 ng • hora / mL. [1] Un estudio de toxicología encontró que los niveles de elagolix en mujeres después de una dosis única de 1200 mg eran 17 veces más altos que en mujeres que tomaban 200 mg dos veces al día. [1] Se ha descubierto que la ingesta de elagolix con una comida rica en grasas reduce sus niveles máximos en un 36% y sus niveles de área bajo la curva en un 24%. [1] En términos de distribución , la unión de elagolix a proteínas plasmáticas es del 80% y su relación sangre-plasma es de 0,6. [1] El volumen de distribución en el estado estacionario es de 1.674 L a 150 mg una vez al día y 881 L a 200 mg dos veces al día. [1]
Elagolix se metaboliza en el hígado , con el principal vía de ser por CYP3A y vías menores incluyendo por CYP2D6 , CYP2C8 , y UDP -glucuronosyltransferases . [1] La vida media terminal de elagolix es típicamente de 4 a 6 horas. [1] [23] Un estudio encontró que su vida media era de 2,4 a 6,3 horas con una dosis única y de 2,2 a 10,8 horas con la administración continua. [3] [4] El aclaramiento oral de elagolix es de 123 L / hora a 150 mg una vez al día y de 144 L / hora a 200 mg dos veces al día. [1] La principal vía de eliminación de elagolix es el metabolismo hepático. [1] El portador hepático OATP1B1 absorbe Elagolix de la circulación al hígado . [1] En las personas con dos funciones reducidas alelos del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 521T> C; SLCO1B1 521 C / C genotipo ), de plasma se han encontrado niveles de elagolix ser aumentado en un 78% con respecto a en personas con OATP1B1 normales función (genotipo SLCO1B1 521T / T). [1] La frecuencia de esta función reducida del genotipo OATP1B1 es generalmente inferior al 5% en la mayoría de los grupos raciales y étnicos . [1] Elagolix se excreta menos del 3% en la orina y el 90% en las heces . [1]
La exposición a elagolix no se ve afectada por insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve , pero aumenta aproximadamente 3 veces en mujeres con insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 7 veces en mujeres con insuficiencia hepática grave. [1] No hubo diferencias en la farmacocinética de elagolix entre individuos de diferentes grupos raciales y étnicos. [1] De manera similar, la farmacocinética de elagolix no se vio afectada por el peso corporal y el índice de masa corporal . [1] Se ha demostrado que los niveles máximos y de área bajo la curva de elagolix son alterados por inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol e inductores de CYP3A4 como rifampicina . [1] Los inhibidores de OATP1B1 pueden aumentar los niveles circulantes de elagolix, y se considera que elagolix está contraindicado en combinación con inhibidores potentes de OATP1B1. [1] Elagolix es un sustrato de la glicoproteína P , pero se desconoce el efecto de los inhibidores e inductores de la glicoproteína P sobre la farmacocinética de elagolix. [1] Elagolix en sí mismo es un inhibidor de la glicoproteína P. [1]
Química
Elagolix es una pequeña molécula y no peptídico compuesto . [8] [28] [1] Esto contrasta con los análogos de GnRH como leuprorelina y cetrorelix , que son péptidos y análogos de GnRH. [4] [8] Otros antagonistas de GnRH activos por vía oral de moléculas pequeñas y no peptídicos además de elagolix incluyen linzagolix , opigolix , relugolix y sufugolix , aunque ninguno de estos compuestos se ha introducido para uso médico en este momento. [29]
Elagolix se utiliza como elagolix sódico, la sal sódica de elagolix. [1] Es un polvo de blanco a blanquecino a amarillo claro . [1] El compuesto es libremente soluble en agua . [1] El nombre químico de elagolix sódico es sodio 4 - ({(1 R ) -2- [5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -3 - {[2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil] metil} -4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1 ( 2H ) -il] -1-feniletil} amino) butanoato. [1] Tiene una fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 Na y un peso molecular de 653,58 g / mol. [1] La forma de ácido libre de elagolix tiene una fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 y un peso molecular de 631.60 g / mol. [1]
Historia
Elagolix se describió por primera vez en la literatura en 2005. [30] [31] [9] Fue desarrollado originalmente por la compañía farmacéutica Neurocrine Biosciences , y luego fue desarrollado conjuntamente por Neurocrine Biosciences y AbbVie (anteriormente Abbott Laboratories ). [8] [9] [22] En junio de 2010, Neurocrine Biosciences y Abbott anunciaron un acuerdo global para desarrollar y comercializar elagolix para el tratamiento de la endometriosis. [32] El medicamento completó los ensayos clínicos de fase III para la endometriosis en noviembre de 2016. [2] Se realizaron dos ensayos clínicos de fase III, los estudios Elaris Endometriosis I y II (EM-I y EM-II). [7] [1] Los estudios incluyeron a casi 1.700 mujeres, de las cuales alrededor de 950 fueron tratadas con elagolix. [7] [1] [13] En septiembre de 2017, AbbVie presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para elagolix para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos . [2] El medicamento fue aprobado por la FDA para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos el 23 de julio de 2018. [8] [33] Fue el primer medicamento nuevo aprobado por la FDA para el tratamiento de la endometriosis en más de una década. [34] [35] Elagolix fue el primer miembro de una nueva clase de moduladores de GnRH descritos como "de segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y actividad oral que se comercializará. [2] [4] Un segundo miembro de este grupo, relugolix (marca Relumina), se introdujo en Japón en enero de 2019. [10] Además de la endometriosis, elagolix está en desarrollo para el tratamiento de los fibromas uterinos y la menorragia. [8] Se encuentra en ensayos clínicos de fase III para estas indicaciones. [8]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Elagolix es el nombre genérico del medicamento y su INN y USAN . [28] También es conocido por sus antiguos nombres de código de desarrollo NBI-56418 y ABT-620 . [8] [28]
Nombres de marca
Elagolix se comercializa con la marca Orilissa. [1]
Disponibilidad
Elagolix está disponible en Estados Unidos y Canadá . [1] [36] Un medicamento similar, relugolix , está disponible en Japón . [10]
Costo y genéricos
Antes de su introducción, se estimaba que elagolix costaba alrededor de US $ 850 por mes. [13] No está disponible como medicamento genérico . [ cita requerida ]
Investigar
En noviembre de 2018, elagolix se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de los fibromas uterinos (leiomioma uterino) y la menorragia (sangrado anormalmente abundante durante la menstruación ) en mujeres. [4] [8] Se publicó un estudio de eficacia y seguridad de elagolix en combinación con estradiol de adición , un estrógeno , y acetato de noretisterona , una progestina , para el tratamiento de la menorragia asociada con fibromas uterinos en mujeres premenopáusicas. [2] El medicamento también se estaba investigando para el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna (agrandamiento de la próstata) en los hombres, pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [8]
Referencias
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enlaces externos
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