Los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina ( antagonistas de GnRH ) son una clase de medicamentos que antagonizan el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (receptor GnRH) y, por lo tanto, la acción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Se utilizan en el tratamiento del cáncer de próstata , endometriosis , fibromas uterinos , infertilidad femenina en reproducción asistida y para otras indicaciones.
Antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina | |
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Clase de droga | |
![]() Cetrorelix , uno de los antagonistas de GnRH más utilizados . | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | Antagonistas del receptor de GnRH; Bloqueadores de GnRH; Inhibidores de GnRH; Antigonadotropinas |
Usar | Infertilidad ; Cáncer de próstata ; Pubertad precoz ; Cáncer de mama ; Endometriosis ; Fibromas uterinos ; Personas transgénero |
Objetivo biológico | Receptor de GnRH |
Clase química | Péptidos ; No péptidos |
En Wikidata |
Algunos antagonistas de GnRH, como cetrorelix , son similares en estructura a la GnRH natural (una hormona producida por neuronas en el hipotálamo) pero que tienen un efecto antagonista, mientras que otros antagonistas de GnRH, como elagolix y relugolix , no son péptidos y son pequeños. compuestos moleculares . Los antagonistas de GnRH compiten con la GnRH natural por unirse a los receptores de GnRH, disminuyendo o bloqueando así la acción de la GnRH en el cuerpo.
Usos médicos
Cancer de prostata
La testosterona promueve el crecimiento de muchos tumores de próstata y, por lo tanto, reducir la testosterona circulante a niveles muy bajos ( castración ) suele ser el objetivo del tratamiento en el tratamiento de hombres con cáncer de próstata avanzado. Los antagonistas de GnRH se utilizan para proporcionar una rápida supresión de la testosterona sin el aumento en los niveles de testosterona que se observa cuando se trata a pacientes con agonistas de GnRH. [1] En pacientes con enfermedad avanzada, este aumento de testosterona puede provocar un brote del tumor, que puede precipitar una variedad de síntomas clínicos como dolor óseo , obstrucción uretral y compresión de la médula espinal . Las agencias farmacéuticas han emitido advertencias sobre este fenómeno en la información de prescripción de agonistas de GnRH. Como el aumento de testosterona no ocurre con los antagonistas de GnRH, no hay necesidad de que los pacientes reciban un antiandrógeno como protección contra el brote durante el tratamiento del cáncer de próstata. Los agonistas de GnRH también inducen un aumento en los niveles de testosterona después de cada reinyección del fármaco, un fenómeno que no ocurre con los antagonistas de GnRH.
La reducción de los niveles de testosterona que se produce durante la terapia con antagonistas de GnRH reduce posteriormente el tamaño del cáncer de próstata. Esto, a su vez, da como resultado una reducción en los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en la sangre del paciente y, por lo tanto, medir los niveles de PSA es una forma de monitorear cómo los pacientes con cáncer de próstata están respondiendo al tratamiento. Los antagonistas de GnRH tienen un inicio de acción inmediato que conduce a una supresión rápida y profunda de la testosterona y, por lo tanto, son especialmente valiosos en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata, donde se necesita un control rápido de la enfermedad.
El antagonista de GnRH abarelix se retiró del mercado de los Estados Unidos en 2005 y ahora solo se comercializa en Alemania para su uso en pacientes con cáncer de próstata sintomático. Degarelix es un antagonista de GnRH aprobado para su uso en pacientes con cáncer de próstata avanzado sensible a hormonas en toda Europa y también en los Estados Unidos. [2]
Tratamiento de fertilidad
Los antagonistas de GnRH también se usan durante períodos cortos en la prevención del aumento prematuro de LH y la ovulación endógena en pacientes que se someten a hiperestimulación ovárica con FSH en preparación para la fertilización in vitro (FIV). [3] [4] [5] Por lo general, se administran en la fase folicular media en ciclos estimulados después de la administración de gonadotropinas y antes de la administración de hCG, que se administra para estimular la ovulación. Es probable que este protocolo sea beneficioso en las mujeres que se espera que sean hiperestimulables y probablemente también en aquellas que se espera que respondan mal a la hiperestimulación ovárica. [6] Probablemente hay poca o ninguna diferencia entre los protocolos de antagonistas de GnRH y agonistas de GnRH en términos de nacidos vivos o riesgo de aborto espontáneo, pero los antagonistas de GnRH probablemente reducen el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. [7] Los antagonistas de GnRH actualmente autorizados para su uso en el tratamiento de la fertilidad son cetrorelix y ganirelix.
Trastornos uterinos
Elagolix está indicado para el tratamiento del dolor de endometriosis de moderado a severo y relugolix está indicado para el tratamiento de los miomas uterinos .
Otros usos
Los antagonistas de GnRH se están investigando en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama hormonosensible . [8] [9] En los hombres, se están investigando para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna [10] y también como posibles agentes anticonceptivos . [11] Los antagonistas de GnRH también se utilizan como bloqueadores de la pubertad en jóvenes transgénero y para suprimir los niveles de hormonas sexuales en adolescentes y adultos transgénero . [12] [13] [14] [15]
Formas disponibles
Nombre | Nombre (s) de marca / código | Usos aprobados / previstos | Tipo | Ruta (s) | Lanzamiento / estado * | Golpes |
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Abarelix | Plenaxis | Cancer de prostata | Péptido | SOY | 2003 | 116.000 |
Cetrorelix | Cetrotide | Infertilidad femenina (reproducción asistida) | Péptido | CAROLINA DEL SUR | 2000 | 134.000 |
Degarelix | Firmagon | Cancer de prostata | Péptido | CAROLINA DEL SUR | 2008 | 291.000 |
Elagolix | Orilissa | Endometriosis; Fibras uterinas | No péptido | Oral | 2018 | 126.000 |
Ganirelix | Orgalutran | Infertilidad femenina (reproducción asistida) | Péptido | CAROLINA DEL SUR | 2000 | 134.000 |
Linzagolix | KLH-2109; OBE-2109 | Endometriosis; Fibras uterinas | No péptido | Oral | Fase III [16] | 9,730 |
Relugolix | Relumina | Miomas uterinos, cáncer de próstata | No péptido | Oral | 2019 | 44,900 |
Notas: Lanzamiento / estado = Año de lanzamiento o estado de desarrollo (a partir de febrero de 2018). Resultados = resultados de búsqueda de Google (a partir de febrero de 2018). |
Los antagonistas de GnRH aprobados actualmente incluyen las moléculas peptídicas abarelix , cetrorelix , degarelix y ganirelix y los compuestos de molécula pequeña elagolix y relugolix . Los antagonistas de GnRH se administran por inyección subcutánea (cetrorelix, degarelix, ganirelix), por inyección intramuscular (abarelix) o por administración oral (elagolix, relugolix).
Otro antagonista de GnRH no peptídico y oralmente activo que está en desarrollo es linzagolix . [17]
Efectos secundarios
Al igual que con todas las terapias hormonales, los antagonistas de GnRH se asocian comúnmente con efectos secundarios hormonales como sofocos , dolor de cabeza , náuseas y aumento de peso . [18] [19] [20] Cuando se usan en tratamientos de fertilidad, también pueden asociarse con dolor abdominal e hiperestimulación ovárica. [18] [20] Los agentes administrados por vía subcutánea también se asocian con reacciones en el lugar de la inyección [19] [21] y abarelix (ninguno de ellos es agonista de GnRH, sino antagonistas) se ha relacionado con reacciones alérgicas sistémicas de inicio inmediato. [22]
Farmacología
Los antagonistas de GnRH se unen de forma competitiva y reversible a los receptores de GnRH en la glándula pituitaria , bloqueando la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) de la pituitaria anterior . [23] [24] En los hombres, la reducción de LH conduce posteriormente a una rápida supresión de la producción de testosterona en los testículos ; en las mujeres conduce a la supresión de la producción de estradiol y progesterona de los ovarios . Los antagonistas de GnRH pueden abolir la producción de hormonas sexuales gonadales y suprimir los niveles de hormonas sexuales en el rango de castración , o aproximadamente en un 95%.
A diferencia de los agonistas de GnRH, que provocan una estimulación inicial del eje hipotalámico-pituitario-gonadal ( eje HPG) que conduce a un aumento en los niveles de testosterona o estrógeno, los antagonistas de GnRH tienen un inicio de acción inmediato y reducen rápidamente los niveles de hormonas sexuales sin un efecto inicial. aumento. [1] [25]
Niveles de testosterona durante el primer mes de terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata tratados con inyecciones subcutáneas de un antagonista de GnRH (degarelix) o agonista (leuprorelina). Las dosis fueron 240, luego 80 mg / mes y 7,5 mg / mes, respectivamente. [26]
Niveles de testosterona en la terapia de privación de andrógenos a largo plazo de hombres con cáncer de próstata por diferentes agonistas de GnRH administrados a intervalos de 3 meses (goserelina, triptorelina y leuprorelina). La línea punteada es el umbral para el rango de castración. [27]
Química
Los antagonistas de GnRH incluyen péptidos como cetrorelix y compuestos no peptídicos y de moléculas pequeñas como elagolix . Los antagonistas de péptidos de GnRH son análogos de GnRH .
Compuesto | Secuencia de aminoácidos | Comercializado |
---|---|---|
Cetrorelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -Cit-Leu-Arg-Pro- D -Ala-NH 2 | sí |
Abarelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | sí |
Ganirelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hArg (Et) 2 -Leu-hArg (Et) 2 -Pro- D -Ala-NH 2 | sí |
Degarelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Hor) - D -Aph (Cba) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | sí |
Teverelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hCit-Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | No |
Ozarelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -hCit-Nle-Arg-Pro- D -Ala-NH 2 | No |
Ornirelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys (Pic) - D -Orn (6Anic) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | No |
Iturelix | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys (Nic) - D -Lys (Nic) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | No |
Acyline | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Ac) - D -Aph (Ac) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | No |
Azaline B | Ac- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph (Atz) - D -Aph (Atz) -Leu-Lys (iPr) -Pro- D -Ala-NH 2 | No |
Fuentes: [28] |
Ver también
- Modulador de la hormona liberadora de gonadotropina
- Agonista de la hormona liberadora de gonadotropina
Referencias
- ↑ a b Van Poppel H, Nilsson S (junio de 2008). Aumento de testosterona: ¿justificación de los bloqueadores de hormonas liberadoras de gonadotropinas? Urología 71: 1001-1006.
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enlaces externos
- Sitio web del producto Degarelix
- Sitio web de Fertility Lifelines
- Sitio web de tratamientos de fertilidad
- Sitio web de información sobre fertilidad