La flavoproteína de transferencia de electrones deshidrogenasa ( ETF deshidrogenasa o flavoproteína de transferencia de electrones-ubiquinona oxidorreductasa , EC 1.5.5.1 ) es una enzima que transfiere electrones de la flavoproteína de transferencia de electrones en la matriz mitocondrial al conjunto de ubiquinonas en la membrana mitocondrial interna . [1] [2] Es parte de la cadena de transporte de electrones . La enzima se encuentra tanto en procariotas como en eucariotas y contiene un grupo de flavina y FE-S . [3] En los seres humanos, está codificado por elGen ETFDH . La deficiencia de ETF deshidrogenasa causa la enfermedad genética humana deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa . [4]
Flavoproteína deshidrogenasa transferidora de electrones | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ETFD | |||||
Alt. simbolos | ETF-QO | |||||
Gen NCBI | 2110 | |||||
HGNC | 3483 | |||||
OMIM | 231675 | |||||
PDB | 2GMH | |||||
RefSeq | NM_004453 | |||||
UniProt | Q16134 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.5.5.1 | |||||
Lugar | Chr. 4 q4q32.1 | |||||
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Función
ETQ-QO vincula la oxidación de ácidos grasos y algunos aminoácidos con la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Específicamente, cataliza la transferencia de electrones de la flavoproteína de transferencia de electrones (ETF) a la ubiquinona, reduciéndola a ubiquinol. La secuencia completa de reacciones de transferencia es la siguiente: [5]
Acil-CoA → Acil-CoA deshidrogenasa → ETF → ETF-QO → UQ → Complejo III .
Reacción catalizada
La reacción general catalizada por ETF-QO es la siguiente: [6]
ETF-QO (rojo) + ubiquinona ↔ ETF-QO (ox) + ubiquinol
La actividad enzimática generalmente se evalúa espectrofotométricamente por reacción con octanoil-CoA como donador de electrones y ubiquinona-1 como aceptor de electrones. La enzima también se puede analizar mediante la desproporción de la semiquinona ETF. Ambas reacciones están a continuación: [7] [8]
Octanoil-CoA + Q 1 ↔ Q 1 H 2 + Oct-2-enoil-CoA
2 ETF 1- ↔ ETF ox + ETF 2-
Estructura
ETF-QO consta de un dominio estructural con tres dominios funcionales empaquetados en estrecha proximidad: un dominio FAD, un dominio de clúster 4Fe4S y un dominio de unión a UQ. [5] El FAD tiene una conformación extendida y está enterrado profundamente dentro de su dominio funcional. Múltiples enlaces de hidrógeno y un dipolo de hélice positiva modulan el potencial redox del FAD y posiblemente pueden estabilizar el intermedio aniónico de semiquinona . El grupo 4Fe4S también se estabiliza mediante extensos enlaces de hidrógeno alrededor del grupo y sus componentes de cisteína . La unión de ubiquinona se logra a través de un bolsillo de unión hidrofóbico profundo que es un modo diferente al de otras proteínas de unión a UQ como la succinato-Q oxidorreductasa . Aunque ETF-QO es una proteína de membrana integral, no atraviesa toda la membrana a diferencia de otras proteínas de unión a UQ. [5]
Mecanismo
Se desconoce el mecanismo exacto para la reducción, aunque hay dos vías hipotéticas. La primera vía es la transferencia de electrones desde un ETF reducido de electrones, uno a la vez, al centro FAD de menor potencial. Un electrón se transfiere desde el FAD reducido al grupo de hierro, lo que da como resultado un estado reducido de dos electrones con un electrón en cada uno de los dominios del FAD y del grupo. Luego, la ubiquinona unida se reduce a ubiquinol, formando al menos transitoriamente la semiubiquinona reducida de forma simple. La segunda vía implica la donación de electrones de ETF al grupo de hierro, seguida de transiciones internas entre los dos centros de electrones. Después del equilibrio, el resto de la vía sigue como se indicó anteriormente. [5]
Significación clínica
La deficiencia de ETF-QO da como resultado un trastorno conocido como acidemia glutárica tipo II (también conocida como MADD por deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa), en la que hay una acumulación inadecuada de grasas y proteínas en el cuerpo. [9] Las complicaciones pueden incluir acidosis o hipoglucemia , con otros síntomas como debilidad general, agrandamiento del hígado, aumento de la insuficiencia cardíaca y deficiencia de carnitina . Los casos más graves involucran defectos congénitos y crisis metabólica completa. [10] [11] [12] Genéticamente, es un trastorno autosómico recesivo, por lo que su aparición es bastante rara. La mayoría de los pacientes afectados son el resultado de mutaciones puntuales únicas alrededor de la interfaz de ubiquinona FAD. [13] [14] Las formas más leves del trastorno han respondido a la terapia con riboflavina y se denominan MADD sensible a riboflavina (RR-MADD), aunque debido a las mutaciones variables que causan el tratamiento de la enfermedad y los síntomas pueden variar considerablemente. [15] [16]
Ver también
- Fosforilación oxidativa
- Cadena de transporte de electrones
- Metabolismo microbiano
- Metabolismo
Referencias
- ^ Ghisla S, Thorpe C (febrero de 2004). "Acil-CoA deshidrogenasas. Una descripción mecanicista" . Revista europea de bioquímica / FEBS . 271 (3): 494–508. doi : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03946.x . PMID 14728676 .
- ^ He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (julio de 2007). "Un nuevo trastorno genético en la beta-oxidación de ácidos grasos mitocondriales: deficiencia de ACAD9" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 81 (1): 87–103. doi : 10.1086 / 519219 . PMC 1950923 . PMID 17564966 .
- ^ Watmough NJ, Frerman FE (diciembre de 2010). "La flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasas" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1797 (12): 1910–6. doi : 10.1016 / j.bbabio.2010.10.007 . PMID 20937244 .
- ^ Vianey-Liaud C, Divry P, Gregersen N, Mathieu M (1987). "Los errores innatos de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 10 Supl. 1: 159-200. doi : 10.1007 / bf01812855 . PMID 3119938 . S2CID 9771779 .
- ^ a b c d Zhang J, Frerman FE, Kim JJ (octubre de 2006). "Estructura de la transferencia de electrones flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa y transferencia de electrones a la reserva de ubiquinona mitocondrial" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (44): 16212–7. doi : 10.1073 / pnas.0604567103 . PMC 1637562 . PMID 17050691 .
- ^ Ramsay RR, Steenkamp DJ, Husain M (febrero de 1987). "Reacciones de la flavoproteína de transferencia de electrones y la flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasa" . La revista bioquímica . 241 (3): 883–92. doi : 10.1042 / bj2410883 . PMC 1147643 . PMID 3593226 .
- ^ Beckmann JD, Frerman FE (julio de 1985). "Reacción de la flavoproteína de transferencia de electrones con la flavoproteína de transferencia de electrones-ubiquinona oxidorreductasa". Bioquímica . 24 (15): 3922–5. doi : 10.1021 / bi00336a017 . PMID 2996585 .
- ^ Watmough NJ, Loehr JP, Drake SK, Frerman FE (febrero de 1991). "Fluorescencia del triptófano en la flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasa: extinción de la fluorescencia por un pseudosustrato bromado". Bioquímica . 30 (5): 1317–23. doi : 10.1021 / bi00219a023 . PMID 1991113 .
- ^ Frerman, FE; Goodman, SI (1985). "Deficiencia de flavoproteína de transferencia de electrones o flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasa en fibroblastos de acidemia glutárica tipo II" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 82 (13): 4517–4520. doi : 10.1073 / pnas.82.13.4517 . PMC 391133 . PMID 2989828 .
- ^ Galloway JH, Cartwright IJ, Bennett MJ (marzo de 1987). "Composición lipídica anormal del miocardio en un lactante con aciduria glutárica tipo II". Revista de investigación de lípidos . 28 (3): 279–84. PMID 3572253 .
- ^ Singla M, Guzman G, Griffin AJ, Bharati S (marzo de 2008). "Miocardiopatía en la deficiencia múltiple de Acil-CoA deshidrogenasa: una correlación clínico-patológica y revisión de la literatura". Cardiología pediátrica . 29 (2): 446–51. doi : 10.1007 / s00246-007-9119-6 . PMID 17912479 . S2CID 370626 .
- ^ Turnbull DM, Bartlett K, Eyre JA, Gardner-Medwin D, Johnson MA, Fisher J, Watmough NJ (octubre de 1988). "Miopatía por almacenamiento de lípidos debido a aciduria glutárica tipo II: tratamiento de una miopatía potencialmente mortal". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 30 (5): 667–72. doi : 10.1111 / j.1469-8749.1988.tb04806.x . PMID 3229565 . S2CID 33989343 .
- ^ Liang WC, Ohkuma A, Hayashi YK, López LC, Hirano M, Nonaka I, Noguchi S, Chen LH, Jong YJ, Nishino I (marzo de 2009). "Mutaciones de ETFDH, niveles de CoQ10 y actividades de la cadena respiratoria en pacientes con deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa sensible a riboflavina". Trastornos neuromusculares . 19 (3): 212–6. doi : 10.1016 / j.nmd.2009.01.008 . PMID 19249206 . S2CID 28328495 .
- ^ Goodman SI, Binard RJ, Woontner MR, Frerman FE (2002). "Acidemia glutárica tipo II: estructura genética y mutaciones de la flavoproteína de transferencia de electrones: gen de la ubiquinona oxidorreductasa (ETF: QO)". Genética molecular y metabolismo . 77 (1–2): 86–90. doi : 10.1016 / S1096-7192 (02) 00138-5 . PMID 12359134 .
- ^ Olsen RK, Olpin SE, Andresen BS, Miedzybrodzka ZH, Pourfarzam M, Merinero B, Frerman FE, Beresford MW, Dean JC, Cornelius N, Andersen O, Oldfors A, Holme E, Gregersen N, Turnbull DM, Morris AA (agosto de 2007 ). "Mutaciones ETFDH como una de las principales causas de deficiencia de deshidrogenación de acil-CoA múltiple sensible a riboflavina" . Cerebro . 130 (Parte 8): 2045–54. doi : 10.1093 / cerebro / awm135 . PMID 17584774 .
- ^ Rhead W, Roettger V, Marshall T, Enmiendas B (febrero de 1993). "Trastorno de deshidrogenación de acil-coenzima A múltiple que responde a riboflavina: oxidación de sustrato, metabolismo de flavina y actividades de flavoenzima en fibroblastos" . Investigación pediátrica . 33 (2): 129–35. doi : 10.1203 / 00006450-199302000-00008 . PMID 8433888 .
enlaces externos
- Entrada ENZIMA en EC 1.5.5.1
- Entrada de BRENDA en EC 1.5.5.1
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): DEFICIENCIA MÚLTIPLE DE ACIL-CoA DESHIDROGENASA; MADD - 231680