Célula progenitora endotelial (o CPE ) es un término que se ha aplicado a múltiples tipos de células diferentes que desempeñan funciones en la regeneración del revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos . Las células endoteliales de crecimiento son un subtipo de EPC comprometido con la formación de células endoteliales. [1] A pesar de la historia y la controversia, el CPE en todas sus formas sigue siendo un objetivo prometedor de la investigación de la medicina regenerativa .
Historia y controversia
Durante el desarrollo, el endotelio surge en estrecho contacto con el sistema hematopoyético . Esto, y la existencia de endotelio hemogénico , llevaron a la creencia y búsqueda de hemangioblastos adultos , o células similares a angioblastos ; células que podrían dar lugar a vasculatura funcional en adultos. [2] La existencia de células progenitoras endoteliales se ha postulado desde mediados del siglo XX, sin embargo, su existencia no se confirmó hasta la década de 1990 cuando Asahara et al. publicó el descubrimiento del primer CPE putativo. [3]
Recientemente, se ha desarrollado una controversia sobre la definición de verdaderos progenitores endoteliales. [4] Aunque las células derivadas de la médula ósea parecen localizarse en los vasos lesionados y promover un cambio angiogénico, otros estudios han sugerido que estas células no contribuyen directamente al endotelio funcional, sino que actúan mediante métodos paracrinos para brindar apoyo a las células endoteliales residentes. . [5] [6] Si bien algunos otros autores las han refutado y han mantenido que son verdaderas CPE, [7] muchos investigadores han comenzado a denominar a estas células formadoras de colonias células de Hill unidad (CFU-Hill) o células angiogénicas circulantes (CAC ) en su lugar (según el método de aislamiento), destacando su papel como células mieloides hematopoyéticas implicadas en la promoción del crecimiento de nuevos vasos. [8] [9]
El análisis genético molecular de poblaciones putativas de EPC de excrecencia temprana sugiere que de hecho tienen patrones de expresión similares a los de los monocitos y respaldan la existencia de una población separada de progenitores, la excrecencia tardía o la célula formadora de colonias endoteliales (ECFC). [10] Además, las células de crecimiento temprano mantienen otras funciones de los monocitos, como una alta absorción de Dil-Ac-LDL y tinta china y una baja expresión de eNOS . También se ha demostrado que estas CFU-Hill o CAC originales, de crecimiento temprano, expresan CD14 , un receptor de lipopolisacáridos expresado por monocitos pero no por células endoteliales. [11]
Las células formadoras de colonias endoteliales representan una población distinta que se ha encontrado que tiene el potencial de diferenciar y promover la reparación de vasos. Ahora se sabe que las ECFC son células progenitoras residentes en tejidos en adultos que mantienen cierta capacidad vasculogénica. [12]
Clasificaciones
Por método de aislamiento y función celular, se han descrito tres poblaciones principales de CPE adultas putativas. El comportamiento de las células se puede encontrar en la siguiente tabla. [9] [13]
Comportamiento .. \\ .. Población | Unidad formadora de colonias - Hill | Célula angiogénica circulante | Célula formadora de colonias endoteliales |
---|---|---|---|
Estado proliferativo clonal | - | - | + |
Capacidad de repintado | - | - | + |
Formación de tubos in vitro | +/- | +/- | + |
Formación de vasos in vivo de novo | - | - | + |
Homing a sitios isquémicos in vivo | + | + | + |
Soporte paracrino de la angiogénesis | + | + | + |
Los CPE también tienen marcadores fenotípicos variables que se utilizan para la identificación. Desafortunadamente, no existen marcadores únicos para los progenitores endoteliales que no se compartan con otras células endoteliales o hematopoyéticas, lo que ha contribuido a la controversia histórica en torno al campo. En la siguiente tabla se puede encontrar una descripción detallada de los marcadores actuales. [2] [13]
Marcador .. \\ .. Población | Unidad formadora de colonias - Hill | Célula angiogénica circulante | Célula formadora de colonias endoteliales |
---|---|---|---|
Expresión de CD34 | +/- | +/- | +/- |
Expresión de CD133 | + | + | - |
Expresión de CD45 | +/- | +/- | - |
Expresión de CD146 | +/- | +/- | + |
Expresión de VE-cadherina | +/- | +/- | ++ |
Expresión de CD115 | + | + | - |
Expresión de CD31 (PECAM) | + | + | + |
Expresión de CD14 | + | + | - |
Expresión de CD105 | + | + | + |
Expresión de CD117 (ckit) | + | + | +/- |
Expresión de VEGFR1 | + | + | + |
Expresión de VEGFR2 (KDR / Flk1) | + | + | ++ |
Expresión de TIE-2 | + | + | + |
Expresión CXCR4 | + | + | +/- |
expresión del factor de von Willebrand | +/- | +/- | + |
ALDH | Brillante | Brillante | Brillante |
captación de LDL ac | + | + | + |
Unidad formadora de colonias - Hill
Como aislaron originalmente Asahara et al., La población de CFU-Hill es una excrecencia temprana, formada al colocar células mononucleares de sangre periférica en placas recubiertas de fibronectina, lo que permite la adhesión y el agotamiento de las células no adherentes, y el aislamiento de colonias discretas. [8] [9]
Célula angiogénica circulante
Un método similar es cultivar la fracción mononuclear de sangre periférica en medio de crecimiento endotelial suplementado, eliminando las células no adherentes y aislando las restantes. Si bien estas células muestran algunas características endoteliales, no forman colonias. [8] [9]
Célula formadora de colonias endoteliales
Las células formadoras de colonias endoteliales son un tipo de células de crecimiento tardío; es decir, solo se aíslan después de un cultivo significativamente más largo que las células CFU-Hill. Las ECFC se aíslan colocando la fracción mononuclear de sangre periférica en placas recubiertas de colágeno, eliminando las células no adherentes y cultivando durante semanas hasta la aparición de colonias con una morfología de adoquines distintiva. Estas células son fenotípicamente similares a las células endoteliales y se ha demostrado que crean estructuras similares a vasos in vitro e in vivo. [8] [9]
Desarrollo
Ciertas células del desarrollo pueden ser similares o iguales a otros progenitores endoteliales, aunque normalmente no se denominan CPE. Los hemangioblastos (o su contraparte in vitro, las células formadoras de colonias de blastocitos) son células que se cree dan lugar a los sistemas endotelial y hematopoyético durante el desarrollo temprano. Se cree que los angioblastos son una forma de células madre o progenitoras tempranas que dan lugar al endotelio solo. Más recientemente, se ha teorizado los mesoangioblastos como una célula que da lugar a múltiples tejidos mesodérmicos . [14] [15] [16]
Función
Papel en el crecimiento tumoral
Es probable que las células progenitoras endoteliales sean importantes en el crecimiento tumoral y se cree que son críticas para la metástasis y la angiogénesis. [17] [18] Se ha realizado una gran cantidad de investigación sobre las CPE putativas derivadas de la médula ósea CFU-Hill. La ablación de las células progenitoras endoteliales en la médula ósea conduce a una disminución significativa en el crecimiento del tumor y el desarrollo de la vasculatura. Esto indica que las células progenitoras endoteliales presentan nuevos objetivos terapéuticos. [19] El inhibidor de la unión al ADN 1 ( ID1 ) se ha utilizado como marcador para estas células; [20] esto permite rastrear las CPE desde la médula ósea hasta la sangre y el estroma del tumor e incluso incorporarse en la vasculatura del tumor.
Recientemente se ha descubierto que los miARN regulan la biología de EPC y la angiogénesis tumoral. Este trabajo de Plummer et al. encontraron que, en particular, el direccionamiento de los miARN miR-10b y miR-196b conducía a defectos significativos en el crecimiento tumoral mediado por angiogénesis al disminuir la movilización de CPE proangiogénicas hacia el tumor. Estos hallazgos indican que el direccionamiento dirigido a estos miARN en las CPE puede resultar en una nueva estrategia para inhibir la angiogénesis tumoral. [21]
Los estudios han demostrado que las ECFC y las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) tienen una capacidad de migración tumoral y neoangiogénesis incluso mayor que la de otras células hematopoyéticas CD34 + cuando se implantan en ratones inmunodeficientes, lo que sugiere que los progenitores endoteliales desempeñan un papel clave, pero respaldan aún más la importancia de ambos tipos de células como dianas para la terapia farmacológica. [22]
Papel en la enfermedad cardiovascular
Se detectaron niveles más altos de "células progenitoras endoteliales" circulantes en el torrente sanguíneo de los pacientes, predijeron mejores resultados y los pacientes experimentaron menos ataques cardíacos repetidos, [23] aunque las correlaciones estadísticas entre estos resultados y el número de células progenitoras endoteliales circulantes fueron escasas en la investigación original . Las células progenitoras endoteliales se movilizan después de un infarto de miocardio y funcionan para restaurar el revestimiento de los vasos sanguíneos dañados durante el ataque cardíaco.
Varios ensayos clínicos de fase pequeña han comenzado a señalar a las CPE como un tratamiento potencial para diversas enfermedades cardiovasculares (ECV). Por ejemplo, el año de duración "Trasplante de células progenitoras y mejora de la regeneración en el infarto agudo de miocardio" (TOPCARE-AMI) estudió el efecto terapéutico de infundir CPE de médula ósea expandidas ex vivo y CPE enriquecidas en cultivo derivadas de sangre periférica en 20 pacientes que padecían de infarto agudo de miocardio (MI). Después de cuatro meses, se encontraron mejoras significativas en la fracción de eyección ventricular, la geometría cardíaca, la reserva de flujo sanguíneo coronario y la viabilidad miocárdica (Shantsila, Watson y Lip). Un estudio similar analizó los efectos terapéuticos de las CPE sobre la isquemia de la pierna causada por una enfermedad arterial periférica grave. El estudio inyectó una muestra de sangre rica en EPC en los músculos gastrocnemio de 25 pacientes. Después de 24 semanas se observó un mayor número de vasos colaterales y una mejor recuperación de la perfusión sanguínea. También se observó que habían mejorado el dolor en reposo y la caminata sin dolor [24].
Papel en la cicatrización de heridas
El papel de las células progenitoras endoteliales en la cicatrización de heridas sigue sin estar claro. Se ha observado que los vasos sanguíneos entran en el tejido isquémico en un proceso impulsado por la entrada forzada mecánicamente de los capilares existentes en la región avascular y, lo que es más importante, en lugar de a través de la angiogénesis en brote . Estas observaciones contradicen el brote de angiogénesis impulsado por CPE. Junto con la incapacidad de encontrar endotelio derivado de la médula ósea en la nueva vasculatura, ahora hay poco apoyo material para la vasculogénesis posnatal. En cambio, es probable que la angiogénesis esté impulsada por un proceso de fuerza física. [25]
Papel en la endometriosis
En la endometriosis , parece que hasta el 37% del endotelio microvascular del tejido endometrial ectópico se origina a partir de células progenitoras endoteliales. [26]
Ver también
- Lista de tipos de células humanas derivadas de las capas germinales
Referencias
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Otras lecturas
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