El protooncogén c-KIT es el gen que codifica la proteína receptora tirosina quinasa conocida como tirosina-proteína quinasa KIT , CD117 ( grupo de diferenciación 117) o receptor del factor de crecimiento de mastocitos / células madre ( SCFR ). [5] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [6] [7] KIT fue descrito por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como el homólogo celular del v-kit del oncogén viral del sarcoma felino. [8]
EQUIPO |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4U0I , 1PKG , 1T45 , 1T46 , 2E9W , 2EC8 , 2VIF , 3G0E , 3G0F , 4HVS , 4K94 , 4K9E , 4PGZ , 2IUH |
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Identificadores |
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Alias | KIT , C-Kit, CD117, PBT, SCFR, receptor tirosina quinasa del protooncogén KIT, MASTC, protooncogén KIT, tirosina quinasa del receptor |
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Identificaciones externas | OMIM : 164920 MGI : 96677 HomoloGene : 187 GeneCards : KIT |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 4 (humano) [1] |
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| Banda | 4q12 | Comienzo | 54.657.918 pb [1] |
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Final | 54.740.715 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (ratón) [2] |
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| Banda | 5 C3,3 | 5 39,55 cm | Comienzo | 75.574.916 pb [2] |
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Final | 75,656,722 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad del receptor de factor de células madre • quinasa actividad • receptor transmembrana actividad de la proteína tirosina quinasa • de unión de ATP • de unión a citocina • actividad de la proteína quinasa • ion de metal de unión • actividad de transferasa • actividad homodimerización proteína • proteasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • proteína tirosina quinasa actividad • de nucleótidos de unión • actividad fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa • receptor tirosina quinasa • transmembrana de señalización de la actividad del receptor • dominio SH2 de unión
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Componente celular | • citoplasma • membrana • unión célula-célula • lado citoplásmico de la membrana plasmática • superficie celular • componente integral de la membrana • vesícula acrosómica • lado externo de la membrana plasmática • gránulo de mastocitos • espacio extracelular • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • receptor complejo
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Proceso biológico | • migración de melanocitos • diferenciación de células progenitoras mieloides • regulación positiva de la actividad de MAP quinasa • proceso metabólico de glucoesfingolípidos • regulación positiva de la actividad de fosfolipasa C • migración de células madre hematopoyéticas • mantenimiento de la población de células madre • fosforilación de proteínas • diferenciación de células T • espermatogénesis • quimiotaxis celular • desarrollo pigmentación • melanocitos diferenciación • regulación positiva de Notch vía de señalización • lamellipodium montaje • mediada por citoquina vía de señalización • proteína del receptor transmembrana tirosina quinasa vía de señalización • melanocitos adhesión • linfoide progenitor diferenciación celular • desarrollo spermatid • eritrocitos diferenciación • regulación negativa de la muerte celular programada • autofosforilación de proteínas • desgranulación de mastocitos • respuesta inflamatoria • regulación positiva de la cascada de MAPK • diferenciación de leucocitos mieloides • desarrollo de gónadas masculinas • fosforilación • regulación positiva de transcr de unión al ADN actividad del factor de ipción • proliferación de células epiteliales • diferenciación de células madre • detección de estímulos mecánicos implicados en la percepción sensorial del sonido • activación de la actividad MAPK • regulación de la forma celular • desarrollo del folículo ovárico • muerte celular programada de células germinales ectópicas • pigmentación • vía de señalización del receptor Fc • respuesta a la radiación • producción de citocinas de mastocitos • regulación positiva de la vía de señalización del receptor a través de JAK-STAT • producción de citocinas de células dendríticas • aprendizaje visual • reorganización del citoesqueleto de actina • desarrollo de megacariocitos • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • mantenimiento de la población de células madre somáticas • eritropoyetina vía de señalización mediada por kit • Vía de señalización del kit • regulación positiva de la migración celular • división de células madre somáticas • quimiotaxis de mastocitos • cascada MAPK • regulación positiva de la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa • regulación positiva del ensamblaje de pseudopodio • regulación positiva de la expresión génica • positi regulación de la plasticidad sináptica neuronal a largo plazo • regulación de la proliferación de la población celular • respuesta celular al estímulo de la hormona tiroidea • regulación positiva de la proliferación de la población celular • hematopoyesis embrionaria • regulación de la pigmentación del desarrollo • regulación positiva de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • peptidil-tirosina fosforilación • diferenciación de mastocitos • desarrollo del tracto digestivo • diferenciación de células B inmaduras • migración de células germinales • transducción de señales • proliferación de mastocitos • regulación positiva de la diferenciación de células de músculo liso asociada a vasos • proceso biosintético de fosfatidilinositol fosfato • regulación de la transcripción por ARN polimerasa II • positivo regulación de la fosforilación de tirosina de la proteína STAT • desarrollo de la lengua • respuesta al ion cadmio • regulación positiva de la contracción del músculo liso del antro pilórico • regulación del proceso metabólico de los ácidos biliares • regulación positiva del músculo liso del intestino delgado co ntracción • regulación positiva de la contracción del músculo liso del colon • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • hematopoyesis • regulación negativa de la transducción de señales • diferenciación celular • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas • diferenciación de células B
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 54,66 - 54,74 Mb | Crónicas 5: 75,57 - 75,66 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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KIT es un receptor de citocinas expresado en la superficie de las células madre hematopoyéticas , así como en otros tipos de células. Las formas alteradas de este receptor pueden estar asociadas con algunos tipos de cáncer . [9] KIT es un receptor de tirosina quinasa tipo III, que se une al factor de células madre (una sustancia que hace que crezcan ciertos tipos de células), también conocido como "factor de acero" o "ligando c-kit". Cuando este receptor se une al factor de células madre (SCF) forma un dímero que activa su actividad intrínseca de tirosina quinasa, que a su vez fosforila y activa moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. [10] Después de la activación, el receptor se ubiquitina para marcarlo para su transporte a un lisosoma y su eventual destrucción. La señalización a través de KIT juega un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Por ejemplo, la señalización KIT es necesaria para la supervivencia de los melanocitos y también está implicada en la hematopoyesis y la gametogénesis . [11]
Al igual que otros miembros de la familia de receptores de tirosina quinasa III , KIT consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. El dominio extracelular está compuesto por cinco dominios de tipo inmunoglobulina y el dominio de proteína quinasa está interrumpido por una secuencia de inserción hidrófila de aproximadamente 80 aminoácidos. El factor ligando de células madre se une a través del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. [12] [10] [13]
Las moléculas de clúster de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo de célula, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. KIT es un marcador importante de la superficie celular que se utiliza para identificar ciertos tipos de progenitores hematopoyéticos (sangre) en la médula ósea . Para ser específicos, las células madre hematopoyéticas (HSC), los progenitores multipotentes (MPP) y los progenitores mieloides comunes (CMP) expresan altos niveles de KIT. Los progenitores linfoides comunes (CLP) expresan niveles bajos de KIT en la superficie. KIT también identifica los primeros progenitores de timocitos en el timo: los primeros progenitores del linaje T (ETP / DN1) y los timocitos DN2 expresan altos niveles de c-Kit. También es un marcador de células madre prostáticas de ratón . [14] Además, los mastocitos , los melanocitos de la piel y las células intersticiales de Cajal en el tracto digestivo expresan KIT. En humanos, la expresión de c-kit en células linfoides innatas de tipo auxiliar (ILC) que carecen de la expresión de CRTH2 (CD294) se usa para marcar la población ILC3. [15]
Las células progenitoras hematopoyéticas normalmente están presentes en la sangre en niveles bajos. La movilización es el proceso mediante el cual se hace que los progenitores migren de la médula ósea al torrente sanguíneo, aumentando así su número en la sangre. La movilización se utiliza clínicamente como fuente de células madre hematopoyéticas para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La señalización a través de KIT se ha implicado en la movilización. En la actualidad, el G-CSF es el principal fármaco utilizado para la movilización; indirectamente activa KIT. Plerixafor (un antagonista de CXCR4 - SDF1 ) en combinación con G-CSF, también se utiliza para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas. Los agonistas directos de KIT se están desarrollando actualmente como agentes de movilización.
Las mutaciones activadoras en este gen están asociadas con tumores del estroma gastrointestinal , seminoma testicular , mastocitos, melanoma , leucemia mieloide aguda , mientras que las mutaciones inactivadoras están asociadas con el defecto genético piebaldismo . [6]
Terapias anti-KIT
KIT es un protooncogén , lo que significa que la sobreexpresión o mutaciones de esta proteína pueden provocar cáncer. [16] Los seminomas, un subtipo de tumores testiculares de células germinales , con frecuencia tienen mutaciones activadoras en el exón 17 de KIT. Además, el gen que codifica KIT se sobreexpresa y amplifica con frecuencia en este tipo de tumor, ocurriendo más comúnmente como un amplicón de un solo gen . [17] Las mutaciones de KIT también se han relacionado con leucemia , un cáncer de progenitores hematopoyéticos, melanoma , enfermedad de mastocitos y tumores del estroma gastrointestinal (GIST). La eficacia de imatinib (nombre comercial Gleevec), un inhibidor de KIT, está determinada por el estado de mutación de KIT:
Cuando la mutación se ha producido en el exón 11 (como es el caso muchas veces en los GIST), los tumores responden al imatinib . Sin embargo, si la mutación se produce en el exón 17 (como suele ser el caso de los seminomas y las leucemias), el imatinib no inhibe el receptor . En esos casos, se pueden utilizar otros inhibidores como dasatinib y nilotinib . Los investigadores investigaron el comportamiento dinámico del receptor D816H KIT de tipo salvaje y mutante, y enfatizaron la región de bucle A extendido (EAL) (805-850) mediante la realización de análisis computacionales. [18] Su investigación atómica del receptor KIT mutante que hizo hincapié en la región EAL proporcionó una mejor comprensión del mecanismo de resistencia al sunitinib del receptor KIT y podría ayudar a descubrir nuevas terapias para las células tumorales resistentes basadas en KIT en la terapia GIST. [18]
El agente preclínico, KTN0182A , es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene pirrolobenzodiazepina (PBD) anti-KIT que muestra actividad antitumoral in vitro e in vivo contra una variedad de tipos de tumores. [19]
Relevancia diagnóstica
Los anticuerpos contra KIT se utilizan ampliamente en inmunohistoquímica para ayudar a distinguir tipos particulares de tumores en secciones de tejido histológico . Se utiliza principalmente en el diagnóstico de GIST, que son positivos para KIT, pero negativos para marcadores como desmina y S-100 , que son positivos en tumores de músculo liso y neurales, que tienen un aspecto similar. En los GIST, la tinción KIT es típicamente citoplásmica , con una acentuación más fuerte a lo largo de las membranas celulares . Los anticuerpos KIT también pueden usarse en el diagnóstico de tumores de mastocitos y para distinguir seminomas de carcinomas embrionarios . [20]
Se ha demostrado que KIT interactúa con:
- APS , [21]
- BCR , [22]
- CD63 , [23]
- CD81 , [23]
- CD9 , [23]
- CRK , [24]
- CRKL , [25] [26]
- DOK1 , [27]
- FES , [28]
- GRB10 , [29]
- Grb2 , [30] [31] [32]
- KITLG , [33] [34]
- LNK , [35]
- LYN , [27] [36]
- MATK , [37] [38]
- MPDZ , [39]
- PIK3R1 , [25] [30] [40]
- PTPN11 , [41] [42]
- PTPN6 , [42] [43]
- STAT1 , [44]
- SOCS1 , [30]
- SOCS6 , [45]
- SRC , [46] y
- TEC . [47]