Epelsiban
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Epelsiban
Estructura química 1.svg de Epelsiban
Datos clinicos
Código ATC
  • Ninguno
Estatus legal
Estatus legal
  • En general: no regulado
Identificadores
  • (3 R , 6 R ) -3- (2,3-dihidro- 1H -inden-2-il) -1 - [(1 R ) -1- (2,6-dimetilpiridin-3-il) -2 - (morfolin-4-il) -2-oxoetil] -6 - [(2 S ) -butan-2-il] piperazina-2,5-diona
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Datos químicos y físicos
FórmulaC 30 H 38 N 4 O 4
Masa molar518,658  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CC [C @ H] (C) [C @@ H] 1C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N1 [C @ H] (C2 = C (N = C (C = C2) C) C) C (= O) N3CCOCC3) C4CC5 = CC = CC = C5C4
  • EnChI = 1S / C30H38N4O4 / c1-5-18 (2) 26-28 (35) 32-25 (23-16-21-8-6-7-9-22 (21) 17-23) 29 (36) 34 (26) 27 (24-11-10-19 (3) 31-20 (24) 4) 30 (37) 33-12-14-38-15-13-33 / h6-11,18,23, 25-27H, 5,12-17H2,1-4H3, (H, 32,35) / t18-, 25 +, 26 +, 27 + / m0 / s1
  • Clave: UWHCWRQFNKUYCG-QUZACWSFSA-N

Epelsiban ( INN , [1] USAN , [2] nombre de código GSK-557296-B ) es un fármaco biodisponible por vía oral que actúa como un potente y selectivo del receptor de oxitocina antagonista ( K i = 0,13 nM). [3] [4] Fue desarrollado inicialmente por GlaxoSmithKline (GSK) para el tratamiento de la eyaculación precoz en hombres [5] [6] y luego como un agente para mejorar la implantación de embriones o blastocistos en mujeres sometidas a transferencia de embriones o blastocistos asociada con en vitrofertilización ( FIV )., [7] y también se investigó para su uso en el tratamiento de la adenomiosis . [8]

Descubrimiento y Diseño

El cribado de la colección de compuestos GSK y varias bibliotecas identificaron 2,5-dicetopiperazinas (2,5-DKP) ejemplificadas por 1 como antagonistas novedosos y selectivos en el receptor de oxitocina humano (OTR). El plomo, 1 , mostró una potencia de Ki = 300 nM como una mezcla de isómeros en la cadena lateral de la amida. Los estudios iniciales de relación estructura-actividad (SAR) llevaron al 2,5-DKP 2 semirrígido y quiralmente puro (Ki = 4 nM), con sustituyentes dispuestos cis en C-3 y C-6 y la configuración de cadena lateral R en C-7. Se demostró que la actividad óptima se encuentra en (3 R , 6 R , 7 R) (por ejemplo, 2 , 3 ) y se prefirió un grupo indanilo en C-3, mientras que en C-6, se demostró que un alquilo ramificado de 4 carbonos era óptimo. [4]

Descubrimiento y diseño de Epelsiban

La serie (3 R , 6 R , 7 R ) 2 , 3 mostró muy buenos niveles de selectividad en relación con los receptores de vasopresina . Sin embargo, aunque todos los isómeros (3 R , 6 R , 7 R ) de los aril 2,5-DKP monosustituidos con una amplia gama de funcionalidades diferentes tenían niveles de potencia igualmente altos, todos tenían una baja biodisponibilidad en la rata. La optimización del perfil farmacocinético (PK) de esta plantilla se logró mediante un diseño basado en propiedades utilizando una estimación de la absorción oral humana (EHOA) que centró el SAR en 2,5-DKP con pequeños anillos aromáticos exocíclicos combinados con pequeñas amidas. [4]Esto dio como resultado la 2 ', 4'-difluoro dimetilamida 3 que logró una buena biodisponibilidad oral en la rata (53%) y el perro (51%) mientras conservaba una buena potencia antagonista de la oxitocina (Ki = 0,63 nM) y una selectividad> 1000 veces mayor que los receptores de vasopresina humana V1A, V2, V1B. La introducción de heterociclos polares para mejorar la solubilidad y el perfil enzimático del citocromo P450 (Cyp450) humano de 3 utilizando el aclaramiento intrínseco en los microsomas para impulsar las mejoras en el perfil farmacocinético de este último conducen a la 2 ', 6'-dimetil-3'-piridil morfolina amida Epelsiban.

Mecanismo de acción

Los datos de inhibición de la unión in vitro mostraron que Epelsiban es un antagonista no peptídico de oxitocina altamente potente y selectivo con potencia subnamomolar en el receptor de oxitocina humano (hOTR) Ki = 0,13 nM y con> 50000 veces,> 63000 veces y > Selectividad de 31000 veces sobre los receptores de vasopresina V1a, V1b y V2 humanos. También es 100 veces más potente en hOTR que atosiban (un péptido antagonista de oxitocina intravenoso comercializado) y es 5 veces más potente contra hOTR, y más selectivo contra los receptores de vasopresina humanos, especialmente V2, que retosiban.. Se demostró una alta potencia antagonista de la oxitocina in vivo en el modelo de rata anestesiada, donde las contracciones uterinas se provocaron mediante la administración intravenosa de oxitocina y se midió la reducción de la contractilidad uterina después de administraciones intravenosas posteriores de dosis crecientes de Epelsiban, que dieron una CI50 de 192 nM.

Farmacocinética

Epelsiban tiene un buen perfil de Cyp450 sin inhibición significativa IC50> 100μM junto con ninguna inhibición dependiente del tiempo observada contra las cinco isoenzimas Cyp450 (1A2, 2C9, 2C19. 2D6, 3A4 DEF, 3A4 7BQ). Además, Epelsiban tiene un aclaramiento intrínseco bajo en las cuatro especies (rata, perro, mono cyno, humano), un buen perfil PK en la rata con una biodisponibilidad del 55%, exposición oral y biodisponibilidad en el mono cynomolgus comparable a retosiban, y buena solubilidad acuosa (33 mg / ml como sal besilato).

Farmacología

Epelsiban fue investigado por un papel potencial en la hiperplasia prostática benigna, también llamada agrandamiento de la próstata. [9] El tratamiento con oxitocina induce el agrandamiento de la próstata en ratones y produce contracciones de la próstata a través de su receptor específico. [10] Las concentraciones de oxitocina están elevadas en el tejido prostático de pacientes con hiperplasia prostática benigna. Se encontró que Epelsiban inhibe el efecto contráctil de la oxitocina en el tejido prostático humano a través de sus receptores de oxitocina específicos de una manera dependiente de la concentración. [9] lo que sugiere un papel potencial en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. El antagonista selectivo Epelsiban fue diseñado para trabajar en los receptores periféricos de oxitocina humanos y no para pasar fácilmente labarrera hematoencefálica . [4] Sin embargo, se encontró que Epelsiban inhibe los receptores de oxitocina del cerebro que median la eyaculación, cuando se administra por vía intraventricular a roedores. [5] Como era de esperar, a pesar de este éxito logrado en ratones, el epelsiban oral en humanos a 50 o 150 mg no ha mostrado resultados satisfactorios en un ensayo doble ciego controlado con placebo. [6] Esto sugirió que un antagonista del receptor de oxitocina penetrante del sistema nervioso central (SNC) mostraría un efecto sobre la eyaculación cuando se administra por vía sistémica. Esto se ha logrado con Cligosiban, que tiene una buena penetración en el SNC. [11]Epelsiban también se investigó como un agente para mejorar la implantación de embriones o blastocistos en mujeres sometidas a transferencia de embriones o blastocistos asociada con la fertilización in vitro (FIV). [7] y para su uso en el tratamiento de la adenomiosis. [8] Sin embargo, el desarrollo de epelsiban para la adenomiosis se interrumpió en diciembre de 2016 por razones estratégicas y no por motivos de seguridad.

Síntesis

El dipéptido cíclico Epelsiban se forma ciclando el dipéptido lineal correspondiente. En la síntesis altamente estereoselectiva de Epelsiban 11 , el péptido lineal 8 se forma por la reacción Ugi de cuatro componentes de la R -indailglicina 4 protegida con carboxibencilo (Cbz) , clorhidrato de éster metílico de D-aloisoleucina 5 , 2,6-dimetilpiridina-3- carboxaldehído 6 y 2-benciloxifenilisonitrilo 7 . La hidrogenación para eliminar los grupos protectores Cbz y bencilo permitió que se produjera la ciclación del péptido lineal 8 para dar el dipéptido cíclico fenólico 9. La hidrólisis de la amida fenólica, por reacción con carbonildiimidazol (CDI), seguida de la adición de ácido clorhídrico acuoso dio el ácido 10 que se convirtió en la amida Epelsiban 11 activando el ácido con el reactivo de acoplamiento peptídico CDI, seguido de la adición de morfolina . [3] En esta breve síntesis a escala de laboratorio, aunque el péptido lineal 8 y el dipéptido cíclico 9 son una mezcla de diastereoisómeros (7 RS ) en la amida exocíclica, la hidrólisis del ácido clorhídrico de la amida fenólica activada provocó la epimerizaciónen la posición de exocíclico y produjo el ácido 10 con la requerida (7 R estereoquímica) como el producto principal.

Historia

Al seleccionar la colección de compuestos de GSK y varias bibliotecas, una consideración clave fue elegir una plantilla con buenos niveles de selectividad sobre los tres receptores de vasopresina que son estructuralmente similares al receptor de oxitocina. Además, todas las plantillas también se evaluaron mediante perfiles in silico y las plantillas adecuadas se evaluaron in vitro para determinar la penetración prevista en el SNC. Esto fue para disminuir el riesgo de que se eligieran plantillas que cruzaran la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, bloquearan los efectos centrales de la oxitocina tanto en el feto como en la madre. Esto identificó el homoquiral pequeño, conformacionalmente restringido El andamio de 2,5-DKP es la plantilla preferida y conduce al éxito en el diseño y desarrollo del antagonista periférico de oxitocina altamente potente y selectivo, Epelsiban, activo por vía oral, como candidato clínico.

Ver también

  • Atosiban
  • Barusiban
  • L-368,899
  • L-371,257
  • Retosiban

Referencias

  1. ^ "Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI). Denominaciones comunes internacionales recomendadas (Rec. DCI): Lista 67" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. pag. 62 . Consultado el 4 de octubre de 2016 .
  2. ^ Consejo de USAN (2011). "Declaración sobre una denominación común adoptada por el Consejo de USAN" (PDF) . Consultado el 28 de octubre de 2011 .
  3. ^ a b Borthwick AD, Liddle J, Davies DE, Exall AM, Hamlett C, Hickey DM, Mason AM, Smith IE, Nerozzi F, Peace S, Pollard D, Sollis SL, Allen MJ, Woollard PM, Pullen MA, Westfall TD , Stanislaus DJ (enero de 2012). "Piridil-2,5-dicetopiperazinas como antagonistas de oxitocina potentes, selectivos y biodisponibles por vía oral: síntesis, farmacocinética y potencia in vivo". Revista de química medicinal . 55 (2): 783–96. doi : 10.1021 / jm201287w . PMID 22239250 . 
  4. ↑ a b c d Borthwick AD, Liddle J (enero de 2013). "Retosiban y Epelsiban: antagonistas de oxitocina disponibles por vía oral potentes y selectivos". En Domling A (ed.). Métodos y principios en química medicinal: interacciones proteína-proteína en el descubrimiento de fármacos . Weinheim: Wiley-VCH. págs. 225-256. doi : 10.1002 / 9783527648207.ch10 . ISBN 978-3-527-33107-9.
  5. ↑ a b Clément P, Bernabé J, Compagnie S, Alexandre L, McCallum S, Giuliano F (agosto de 2013). "Inhibición de la eyaculación por el antagonista del receptor de oxitocina no peptídico GSK 557296: un sitio de acción de varios niveles" . Revista británica de farmacología . 169 (7): 1477–1485. doi : 10.1111 / bph.12198 . PMC 3724105 . PMID 23530818 .  
  6. ^ a b Shinghal R, Barnes A, Mahar KM, Stier B, Giancaterino L, Condreay LD, Black L, McCallum SW (octubre de 2013). "Seguridad y eficacia de epelsiban en el tratamiento de hombres con eyaculación precoz: un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de dosis fija". La Revista de Medicina Sexual . 10 (10): 2506-2517. doi : 10.1111 / jsm.12272 . PMID 23937679 . 
  7. ↑ a b Mahar KM, Stier B, Fries M, McCallum SW (noviembre de 2015). "Un estudio de dosis única y múltiple para investigar la farmacocinética de epelsiban y su metabolito, GSK2395448, en voluntarias sanas". Farmacología clínica en el desarrollo de fármacos . 4 (6): 418–426. doi : 10.1002 / cpdd.210 . PMID 27137713 . S2CID 23903528 .  
  8. ^ a b Mahar KM, Enslin MB, Gress A, Amrine-Madsen H, Cooper M (enero de 2018). "Estudios de dosificación de uno y varios días para investigar la farmacocinética de dosis altas de Epelsiban y su metabolito, GSK2395448, en voluntarias sanas". Farmacología clínica en el desarrollo de fármacos . 7 (1): 33–43. doi : 10.1002 / cpdd.363 . PMID 28556598 . S2CID 41083332 .  
  9. ↑ a b Rouget C, Rekik M, Camparo P, Botto H, Rischmann P, Lluel P, Palea S, McCallum SW, Westfall TD (abril de 2012). "1568 oxitocina produce la contracción de la próstata humana aislada, un efecto bloqueado por el nuevo y selectivo antagonista del receptor de oxitocina Gsk557296 papel potencial en la hiperplasia prostática benigna". La Revista de Urología . 187 (4S): e635. doi : 10.1016 / j.juro.2012.02.1340 .
  10. ^ Xu H, Fu S, Chen Y, Chen Q, Gu M, Liu C, Qiao Z, Zhou J, Wang Z (abril de 2017). "Oxitocina: su papel en la hiperplasia prostática benigna a través de la vía ERK". Ciencia Clínica . 131 (7): 595–607. doi : 10.1042 / CS20170030 . PMID 28130436 . 
  11. ^ Wayman C, Russell R, Tang K, Webly L, Gaboardi S, Fisher L, Allers K, Jackson M, Hawcock T, Robinson N, Wilson L (diciembre de 2018). "Cligosiban, un nuevo antagonista selectivo del receptor de oxitocina penetrante en el cerebro, inhibe la fisiología eyaculatoria en roedores". La Revista de Medicina Sexual . 15 (12): 1698–7. doi : 10.1016 / j.jsxm.2018.10.008 . PMID 30527053 . 
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