La 2,5-Diketopiperazine , también conocida como piperazina-2,5-diona y como ciclodipéptido ciclo (Gly-Gly) , es un compuesto orgánico y el dipéptido cíclico más pequeño que consta de un anillo de seis miembros que contiene dos enlaces amida donde el dos átomos de nitrógeno y los dos carbonilos están en posiciones opuestas en el anillo. Fue sintetizado por primera vez por Curtius y Gloebel en 1888 [1] y fue el primer compuesto que contiene un enlace peptídico estudiado por cristalografía de rayos X en 1938. [2] Se encuentra en el cacao y el pan y tiene un sabor metálico y amargo. [3]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC 2,5-piperazinediona | |
Nombre IUPAC preferido Piperazina-2,5-diona | |
Otros nombres ciclo (Gly-Gly) | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
3DMet | |
112112 | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Número CE |
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217756 | |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 4 H 6 N 2 O 2 | |
Masa molar | 114,104 g · mol −1 |
Punto de fusion | 311–312 ° C (592–594 ° F; 584–585 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
2,5-dicetopiperazinas ( 2,5-DKPs ), que incluyen mono- y disustituido 2,5-dicetopiperazinas, sus anulados derivados, espiro-annulated y puenteado están entre los más ubicuos de péptidos derivados encuentran en la naturaleza. Se encuentran en caldos de fermentación y cultivos de levadura y esta subunidad a menudo se encuentra sola o incrustada en arquitecturas más grandes y complejas en una variedad de productos naturales aislados de hongos , bacterias , plantas y mamíferos , y su estructura central se encuentra en varios medicamentos. [4] Además, a menudo se producen como productos de degradación de polipéptidos , especialmente en alimentos y bebidas procesados, [3] y se han identificado en el contenido de los cometas . [5]
Aparición como productos naturales
Existe una presencia generalizada del núcleo de 2,5-dicetopiperazina en productos naturales biológicamente activos. Los productos naturales de 2,5-dicetopiperazina estructuralmente más diversos se basan en triptófano y prolina modificados por heterociclación y adición de isoprenilo. Estos van desde la brevianamida F hepatotóxica (ciclo ( L -Trp- L -Pro)) hasta el verruculógeno tremorogénico anulado y la espirotriprostatina B espiroanulada, que representan una clase prometedora de agentes antimitóticos de detención, hasta el complejo estructural (+) - estepacidina. A, una 2,5-dicetopiperazina con puente que posee un sistema de anillo central de biciclo [2.2.2] diazaoctano único y es activa contra la línea celular HCT-116 del colon humano . [4]
- Productos naturales de triptófano-prolina 2,5-diketopiperazina biológicamente activos
Brevianamida F
Verruculógeno
Espirotriprostatina B
(+) Estefacidina A
Otras 2,5-dicetopiperazinas con puente incluyen biciclomicina , un agente antibacteriano utilizado como aditivos alimentarios para prevenir la diarrea en animales, mientras que los derivados de tio tales como la epipolitiodioxopiperazina con puente citotóxico están representados por gliotoxina . Los derivados insaturados se ilustran mediante fenilaistina, el agente de unión a microtúbulos anticanceroso , y la micotoxina roquefortina C que se encuentra en los quesos azules. [4]
- Otros productos naturales de 2,5-Diketopiperazine biológicamente activos
Biciclomicina
Gliotoxina
Fenilastina
Roquefortine C
Ocurrencia en alimentos y bebidas
Las 2,5-dicetopiperazinas a menudo se forman durante el procesamiento químico y térmico de alimentos y bebidas como productos de degradación de polipéptidos. Se han detectado en estofado de ternera, cerveza, pan, aguardientes Awamori , cacao, esencia de pollo, café tostado, queso Comte , calamares secos, saki añejo y extracto de levadura. En los sistemas alimentarios, se ha demostrado que las 2,5-dicetopiperazinas son compuestos sensoriales importantes que contribuyen al sabor de los productos finales y se perciben como astringentes , salados, granulados, metálicos o amargos. Aunque estas varían desde prolina, aromáticas, alifáticas hasta 2,5-dicetopiperazinas polares, las 2,5-dicetopiperazinas de prolina son las 2,5-dicetopiperazinas más abundantes y estructuralmente diversas que se encuentran en los alimentos. El derivado de valina ciclo ( L -Val- L -Pro) a una concentración de 1742 ppm, fue identificado como la 2,5-dicetopiperazina amarga más importante que contribuye al sabor amargo del cacao tostado. También se ha encontrado como una de las principales 2,5-dicetopiperazinas en el extracto de levadura autolizada y la carne guisada y también está presente en la esencia de pollo y el café. [3] También se ha aislado de una variedad de microorganismos marinos y se ha identificado como una molécula de señal de detección de quórum de LasI activa importante para la promoción del crecimiento de las plantas por Pseudomonas aeruginosa . [4] La más estudiada de todas las 2,5-dicetopiperazinas simples es la histidil-prolina 2,5-dicetopiperazina ciclo ( L -His- L -Pro) [6] que se encuentra en una variedad de alimentos, con niveles particularmente altos concentraciones en pescado y productos pesqueros. Se absorbe bien por vía oral y atraviesa la barrera hematoencefálica a través de un mecanismo no saturable. También se presenta en humanos [7] como un metabolito de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y exhibe una amplia variedad de efectos sobre el sistema nervioso central, endocrinos, electrofisiológicos y cardiovasculares. [6] Los derivados de ciclo (L-His-L-Pro) se han estudiado extensamente para desarrollar agentes terapéuticos para la neurodegeneración . [8] [4]
Estructura y conformación
Las 2,5-dicetopiperazinas (2,5-DKP) son los péptidos cíclicos más pequeños posibles, que son de naturaleza peptidomimética y se parecen a una proteína beta restringida . Estos dipéptidos cíclicos incorporan grupos donantes y aceptores para el enlace de hidrógeno y son pequeños andamios heterocíclicos conformacionalmente restringidos en los que se puede introducir diversidad en hasta seis posiciones y controlar la estereoquímica en hasta cuatro posiciones, y son estables a la proteólisis . Estas características les permiten unirse a una amplia gama de receptores que dan como resultado una clase extendida de compuestos naturales biológicamente activos. Tienen una estructura rígida, que puede imitar una conformación peptídica preferencial y contienen aminoácidos restringidos incrustados dentro de sus estructuras sin las propiedades físicas y metabólicas no deseadas de los péptidos. Esto mejora su biodisponibilidad y resistencia a la degradación enzimática en comparación con sus análogos lineales. [4]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/41/2%2C5_DKP%27s_Boat_%26_Planar_conformation.svg/220px-2%2C5_DKP%27s_Boat_%26_Planar_conformation.svg.png)
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/a3/2%2C5_DKPs_Cis_and_Trans_isomers.svg/220px-2%2C5_DKPs_Cis_and_Trans_isomers.svg.png)
Estos heterociclos conformacionalmente restringidos son flexibles porque el anillo de seis miembros puede existir en una conformación esencialmente plana 1 o una forma de bote ligeramente fruncida 2 , con solo unas pocas kcal / mol de diferencia de energía entre las formas de bote y plana. Además, los 2,5-DKP se pueden configurar como isómeros cis y trans . Como consecuencia de su origen biosintético predominante de L -α- amino ácidos más naturalmente que ocurren 2,5-DKPs son cis configurado como el ciclo ( L -Xaa- L -Yaa) isómeros . Sin embargo, los 2,5-DKP se epimerizan en condiciones básicas, ácidas y térmicas. La composición de los isómeros cis y trans en el estado de equilibrio varía ampliamente dependiendo del volumen de las cadenas laterales, si está presente un anillo (por ejemplo, prolina ) o si los átomos de nitrógeno están alquilados. Aunque la epimerización fue históricamente un problema en la síntesis de 2,5-DKP, recientemente se han desarrollado varios métodos suaves que evitan la epimerización. [4]
Síntesis
En la síntesis de 2,5-dicetopiperazinas existen esencialmente tres métodos de cierre del anillo: formación de enlaces amida , N - alquilación y C - acilación .
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/31/Methods_of_ring_closure_in_synthesis_of_2%2C5-DKPs.svg/220px-Methods_of_ring_closure_in_synthesis_of_2%2C5-DKPs.svg.png)
Formación de enlaces amida
La síntesis más comúnmente utilizada de 2,5-dicetopiperazinas 3 es la formación de enlaces amida por ciclación del dipéptido 1 o 2 . Estos dipéptidos se pueden formar acoplando dos aminoácidos mediante los muchos métodos de síntesis de péptidos o usando la reacción Ugi de un isonitrilo , aminoácido , aldehído y amina , seguida de desprotección.
Dipéptidos sustituidos con una amina en un extremo y un éster en el otro 1 puede ciclarse de manera espontánea para formar un 2,5-dicetopiperazina en un rango de pHs. Sin embargo, se requiere una selección cuidadosa de las condiciones de reacción para limitar la racemización . Esto se ha logrado en una síntesis en fase de solución general, eficiente y ambientalmente benigna de 2,5-dicetopiperazinas utilizando calentamiento asistido por microondas en agua, [9] que, a diferencia de otros métodos publicados, es independiente de la secuencia de aminoácidos, y no se observó epimerización .
![Amide bond formation of 2,5-DKPs via dipeptide cyclization from peptide synthesis and Ugi reaction](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/24/Amide_bond_formation_of_2%2C5-DKPs_via_Dipeptide_Cyclization.svg/600px-Amide_bond_formation_of_2%2C5-DKPs_via_Dipeptide_Cyclization.svg.png)
La reacción de Ugi que usa un isonitrilo, aminoácido, aldehído y amina, puede producir un dipéptido con un rendimiento y una pureza óptica igualmente altos que los formados por acoplamientos de péptidos estándar. [10] Comúnmente, se elige un isonitrilo para dar una amida terminal lábil para permitir la ciclación. Por ejemplo, la formación directa del anillo 2,5-DKP a través de dicho grupo saliente activado utilizando el isonitrilo convertible 1-isociano-2- (2,2-dimetoxietil) -benceno 4 estable, fácilmente accesible y versátil dio una síntesis en un solo recipiente de 2,5-dicetopiperazinas N-sustituidas 7 . [11]
![One-pot synthesis of N-substituted 2,5-DKPs via indolamide](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3f/One-pot_synthesis_of_N-substituted_2%2C5-DKPs_via_indolamide.svg/600px-One-pot_synthesis_of_N-substituted_2%2C5-DKPs_via_indolamide.svg.png)
La activación de 5 post Ugi ácida y quimioselectiva suave que implica la formación simultánea de indolamida y la eliminación de terc-butoxicarbonilo (Boc) da la amida activa 6 que permite la ciclación a 7 sin afectar a otros restos peptídicos o incluso éster y con retención estereoquímica de los centros quirales .
N- alquilación
La amida intramolecular N -alquilación de alfa -haloacetamida amidas 8 con hidróxido de potasio etanólico usando ultrasonidos dio las 2,5-dicetopiperazinas 9 , donde 8 se obtuvo por una reacción Ugi [12] entre aminas, aldehídos, isocianuros y ácido cloroacético . Sin embargo, esta ruta está limitada por la epimerización en el centro estereogénico y la imposibilidad de obtener el anillo de 2,5-dicetopiperazina si R 1 = Alquilo.
![Synthesis of 2,5-DKPs via N-Alkylation.](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/62/Syn_of_2%2C5-DKPs_via_Ugi-4CR_N-Alkylation.svg/500px-Syn_of_2%2C5-DKPs_via_Ugi-4CR_N-Alkylation.svg.png)
C- acilación
La formación del anillo de 2,5-dicetopiperazina por acilación de enolato [13] se utilizó en la construcción del anillo de 2,5-dicetopiperazina en 11 por ciclación intramolecular del enolato de 10 sobre el carbonilo del carbamato de fenilo para dar 11 en 90 % producir.
![Synthesis of 2,5-DKPs via intramolecular enolate acylation](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/ac/Synthesis_of_2%2C5-DKPs_via_Enolate_Acylation.svg/350px-Synthesis_of_2%2C5-DKPs_via_Enolate_Acylation.svg.png)
Reacciones
Reactividad al carbono (C-3 y C-6)
La funcionalización C regio y esterocontrolada de 2,5-dicetopiperazinas en C-3 y C-6 implica enolato , precursores radicales y catiónicos (e ion N- aciliminio) y son sensibles a los efectos polares y estéricos.
Alquilación de enolatos
La alquilación del 2,5-DKP 1 protegido con bis - para metoxibencilo ( pMB ) usando la base LHMDS y un bromuro de alquilo R 1 Br, dio el derivado mono-alquilado 2 , que en la alquilación adicional dio el derivado trans- disustituido simétrico 3
![Enolate akylation at C-3 and C-6](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3a/Mono-and_di-Alkylation_of_2%2C5-Diketopiperazines.svg/500px-Mono-and_di-Alkylation_of_2%2C5-Diketopiperazines.svg.png)
Halogenación y desplazamiento
Los 3-monobromuros 6 y los 3,6-dibromuros 5 se preparan a partir del 2,5-DKP 4 protegido con bencilo mediante halogenación radical con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono. El desplazamiento de estos bromuros lábiles se produce fácilmente con una variedad de nucleófilos SR, OR, NR2, alquilo y arilo para dar 7 . [4]
![Bromination of 2,5-Diketopiperazines followed by Nucleophilic displacement](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/0f/Bromination_of_2%2C5-Diketopiperazines_and_Nucleophilic_displacement.svg/800px-Bromination_of_2%2C5-Diketopiperazines_and_Nucleophilic_displacement.svg.png)
Adición de aldol
Una condensación aldólica de una o dos veces de 2,5-DKP 8 N -acetilado da acceso a 3-deshidro-2,5-dicetopiperazinas 9 y 3,6-didehidro-2,5-dicetopiperazinas 10 y la condensación de 8 se puede controlar de forma escalonada usando trietilamina en dimetilformamida para dar las 3,6-didehidro-2,5-dicetopiperazinas 10 asimétricas (R 1 = Ar 1 , R 2 = Ar 2 ). [4]
![Aldol condensation with 2,5-Diketopiperazines](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/6a/Aldol_reaction_with_2%2C5-Diketopiperazines.svg/500px-Aldol_reaction_with_2%2C5-Diketopiperazines.svg.png)
Reactividad en nitrógeno
Alquilación
El método más común para la alquilación del nitrógeno lactámico de las 2,5-dicetopiperazinas se basa en el uso de hidruro de sodio como base. Sin embargo, la epimerización puede ocurrir especialmente con 2,5-dicetopiperazinas fusionadas con prolina, incluso con métodos más suaves, como en condiciones de catalizador de transferencia de fase, por ejemplo 1 a 2 . [4]
![N-Alkylation of 2,5-Diketopiperazines and epimerisation](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/88/N-Alkylation_of_2%2C5-Diketopiperazines.svg/350px-N-Alkylation_of_2%2C5-Diketopiperazines.svg.png)
Reactividad en carbonil carbonos (C-2 y C-5)
Reducción
La reducción de los grupos carbonilo de la 2,5-dicetopiperazina quiral con hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4 ) da limpiamente las correspondientes piperazinas quirales . Por ejemplo, ciclo ( L Phe- L Phe) 1 da la piperazina quiral (2 S , 5 S ) -dibenzylpiperazine 2. [14]
![Reduction of the carbonyl groups of 2,5-DKPs](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/5d/Reduction_of_2%2C5-diketopiperazines_to_piperazines.svg/350px-Reduction_of_2%2C5-diketopiperazines_to_piperazines.svg.png)
Síntesis de dihidropirazina y pirazina
La reacción de los enol fosfatos 4 derivados de lactama de las 2,5-dicetopiperazinas con reacciones catalizadas por paladio (reacciones de reducción, de Suzuki y de acoplamiento cruzado de Stille ) permite la síntesis de una gama de 1,4-dihidropirazinas 5 funcionalizadas que pueden aromatizarse a 1 , 4- pirazinas 6 en presencia de ácido. [15]
![Synthesis of dihydropyrazines and pyrazines from 2,5-diketopiperazines via enol phosphates](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/2f/Synthesis_of_dihydropyrazines_and_pyrazines_from_2%2C5-diketopiperazines.svg/600px-Synthesis_of_dihydropyrazines_and_pyrazines_from_2%2C5-diketopiperazines.svg.png)
Aplicaciones
Terapéutica
Existen numerosas moléculas bioactivas que contienen la plantilla del núcleo de 2,5-DKP en la literatura que surgen de productos naturales y están disponibles en bibliotecas combinatorias . Estas pequeñas plantillas quirales conformacionalmente rígidas tienen múltiples funciones aceptoras y donantes de enlaces H y tienen múltiples sitios para la elaboración estructural de diversos grupos funcionales con estereoquímica definida. Estas características no solo les permiten unirse con alta afinidad a una gran variedad de receptores, mostrando una amplia gama de actividades biológicas, sino que también permiten el desarrollo de las propiedades fisicoquímicas similares a las drogas requeridas para el proceso de optimización multiobjetivo de transformar un cable en un cable. producto de droga. La relación estructura-actividad (SAR) se ha explorado para muchas de estas plantillas de 2,5-DKP, y varias se han desarrollado en fármacos clínicos. Estos incluyen tadalafil (un inhibidor de la PDE5 para la disfunción eréctil ), retosiban (un antagonista de la oxitocina para el trabajo de parto prematuro ), aplaviroc (un antagonista de CCR5 para el VIH ), epelsiban (un antagonista de la oxitocina para la eyaculación precoz ) y el fármaco experimental contra el cáncer plinabulina (NPI-2358). / KPU-2) que es activo en líneas de células tumorales resistentes a múltiples fármacos (MDR). [4]
- Terapéutica de 2,5-Diketopiperazine
Tadalafil
Retosiban
Aplaviroc
Epelsiban
Plinabulina
Reactivos
La dicetopiperazina obtenida de la glicilserina es un reactivo para la preparación de derivados C-alquilados de glicina. Este enfoque es útil para la producción de aminoácidos no naturales con control estereoquímico. El esqueleto de dicetopiperazina protege los extremos N y O de la glicina. Para esta aplicación, la dicetopiperazina se O-alquila con N- desprotonación concomitante para dar lo que se llama el reactivo de Schöllkopf . [dieciséis]
Referencias
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