Cetuximab
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Cetuximab
Cetuximab.png
Anticuerpo monoclonal
EscribeAnticuerpo completo
FuenteQuimérico ( ratón / humano )
ObjetivoReceptor de EGF
Datos clinicos
Nombres comercialesErbitux
AHFS / Drugs.comMonografía
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de administraciónIntravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación114 horas
Identificadores
Número CAS
DrugBank
ChemSpider
  • ninguno
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36
Masa molar145 781 0,92  g · mol -1
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

Cetuximab es un receptor del factor de crecimiento epidérmico medicación (EGFR) inhibidor usado para el tratamiento de metástasis de cáncer colorrectal y cáncer de cabeza y cuello . Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón / humano) administrado por infusión intravenosa que se distribuye con el nombre comercial Erbitux en los EE. UU. Y Canadá por la compañía farmacéutica Eli Lilly and Co. y fuera de esos países por la compañía farmacéutica Merck KGaA . En Japón, Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb y Eli Lilly tienen una distribución conjunta.

En julio de 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó cetuximab (Erbitux) para el tratamiento del cáncer de colon con KRAS de tipo salvaje , ya que tenía poco o ningún efecto en los tumores colorrectales que albergaban una mutación de KRAS (esto también se aplica al EGFR anticuerpo panitumumab ). [1] Esta fue la primera prueba genética para guiar el tratamiento del cáncer. [2] En julio de 2012, la FDA aprobó una prueba de diagnóstico complementaria de PCR en tiempo real para KRAS, la prueba therascreen KRAS. [3]

Cetuximab está aprobado para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje KRAS en los EE. UU. Y Canadá ( Eli Lilly ). En Europa y el resto del mundo ( Merck KGaA ), cetuximab está aprobado para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS.

Usos médicos

Se puede utilizar un ensayo de inmunohistoquímica de diagnóstico (EGFR pharmDx) para detectar la expresión de EGFR en el material tumoral. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tienen un tumor que expresa EGFR y, por lo tanto, se consideran elegibles para el tratamiento con cetuximab o panitumumab , de acuerdo con las pautas de la FDA. Desafortunadamente, existe evidencia de que las pruebas inmunohistoquímicas del receptor de EGFR no predicen la respuesta ni a cetuximab ni a panitumumab, por lo que esto se ha denominado un "biomarcador engañoso" que, sin embargo, ha provocado que las aseguradoras e incluso los sistemas de salud deneguen el pago por el tratamiento con anticuerpos EGFR para pacientes que carecen de una prueba histoquímica de EGFR tumoral positiva. [2]

Cáncer de cabeza y cuello

Cetuximab fue aprobado por la FDA en marzo de 2006 para su uso en combinación con radioterapia para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ( SCCHN ) o como agente único en pacientes que han recibido terapia previa a base de platino. [4]

Efectos secundarios

Uno de los efectos secundarios más graves de la terapia con cetuximab es la incidencia de una erupción similar al acné . Esta erupción rara vez conduce a reducciones de la dosis o a la finalización de la terapia. Generalmente es reversible. [5]

Otras reacciones a la infusión graves incluyen pero no se limitan a: fiebre, escalofríos, rigores , urticaria , picazón , sarpullido, hipotensión, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, dificultad para respirar, sibilancias, angioedema, mareos, anafilaxia , y paro cardíaco. Por lo tanto, el tratamiento previo con difenhidramina (30 a 60) minutos antes de la administración es el tratamiento estándar. Otros efectos secundarios comunes incluyen fotosensibilidad, hipomagnesemia debido a la pérdida de magnesio y, con menor frecuencia, toxicidad pulmonar y cardíaca.[6]

Alergia alfa-gal

Ciertas regiones geográficas tienen una alta tasa de reacciones anafilácticas al cetuximab tras la primera exposición al medicamento. Esto es inusual porque la exposición al alérgeno debe ocurrir antes del desarrollo de una alergia. Menos del 1% de las personas en el noreste de Estados Unidos reaccionó, mientras que lo hizo más del 20% en el sureste. [7] [8] Se cree que la alergia alfa-gal es el resultado de las picaduras de garrapatas. Las garrapatas estrella solitaria son nativas de las regiones de los EE. UU. Donde se produjeron reacciones y se descubrió que son el vector. El cetuximab se produce en la línea celular de mieloma de ratón SP2 / 0 y contiene el oligosacárido alfa-gal en la porción Fab de la cadena pesada.

Mecanismo de acción

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón / humano) que se une al EGFR e inhibe. [8]

Prueba de KRAS

El gen KRAS codifica una pequeña proteína G en la vía EGFR. Cetuximab y otros inhibidores de EGFR solo funcionan en tumores en los que KRAS no está mutado. [9] [10]

El análisis mutacional de KRAS está disponible comercialmente en varios laboratorios.

En julio de 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó las etiquetas de dos medicamentos de anticuerpos monoclonales anti-EGFR ( panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux)) indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico para incluir información sobre las mutaciones de KRAS. [1]

Los estudios han indicado que la detección de mutaciones del gen KRAS ayuda a los médicos a identificar a los pacientes que es poco probable que respondan al tratamiento con inhibidores de EGFR dirigidos, incluidos cetuximab y panitumumab. En consecuencia, las pruebas genéticas para confirmar la ausencia de mutaciones de KRAS (y, por tanto, la presencia del gen de tipo salvaje KRAS), ahora son clínicamente rutinarias antes del inicio del tratamiento con inhibidores de EGFR. Se ha demostrado que los pacientes con CCRm con tumores KRAS de tipo salvaje se benefician de una tasa de respuesta de más del 60% y una disminución del riesgo de progresión de más del 40% cuando se tratan con Erbitux como terapia de primera línea. [ cita médica necesaria ] Alrededor del 65% de los pacientes con CCRm tienen el gen de tipo salvaje KRAS. [ cita médica necesaria ]

Historia

Michael Sela , Ester Hurwitz y colaboradores publicaron observaciones sobre la inhibición de EGFR en 1988. [11] Yeda Research, en nombre del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, [12] impugnó la patente propiedad de Aventis, [13] con licencia de Imclone , para el uso de anticuerpos anti- receptor del factor de crecimiento epidérmico en combinación con quimioterapia, para ralentizar el crecimiento de ciertos tumores, que fue presentada en 1989 por Rhone-Poulenc-Rorer . [14] El tribunal dictaminó que Yeda es el único propietario de la patente en los Estados Unidos, mientras que Yeda y Sanofi-Aventis son copropietarios de las contrapartes extranjeras de la patente. [15] [16] [17]

sociedad y Cultura

Fabricar

  • Eli Lilly and Company es responsable de la fabricación y suministro de Erbitux en forma de ingrediente farmacéutico activo (API) a granel para uso clínico y comercial en los EE. UU. Y Canadá.
  • Merck KGaA fabrica Erbitux para el suministro en su territorio (fuera de EE. UU. Y Canadá), así como para Japón. [18]

Distribución

  • Erbitux se comercializa en EE. UU. Y Canadá por Eli Lilly.
  • Fuera de EE. UU. Y Canadá, Merck KGaA comercializa Erbitux. Eli Lilly recibe regalías de Merck KGaA.
  • Un acuerdo separado otorga derechos co-exclusivos entre Merck, Bristol-Myers Squibb y Eli Lilly en Japón y expira en 2032. [18]

Ventas

Cetuximab se administra por vía intravenosa y cuesta hasta $ 30,000 por ocho semanas de tratamiento por paciente. [19]

Merck KGaA obtuvo 887 millones de euros ($ 1,15 mil millones) en ventas de Erbitux en 2012, por cáncer de cabeza y cuello, así como por cáncer de intestino, mientras que Bristol-Myers Squibb generó $ 702 millones en ventas del medicamento. [20]

Erbitux fue el octavo fármaco contra el cáncer más vendido en 2013, con ventas de 1.870 millones de dólares. [21]

Biosimilares

Ver también: Biosimilares

Erbitux tuvo ventas mundiales en 2013 de 1.900 millones de dólares estadounidenses, lo que lo convierte en un objetivo lucrativo para los desarrolladores de biosimilares . Además, la protección de la patente para Erbitux en Europa expiró en junio de 2014, y en los Estados Unidos y Japón la protección expirará en 2016. [22] Sin embargo, no se esperan biosimilares de Erbitux hasta 2018. [23]

En 2014, varias empresas estaban desarrollando biosimilares de cetuximab. [24] [25]

Tráfico de información privilegiada

Artículo principal: Caso de negociación de acciones de ImClone

Cetuximab no obtuvo la aprobación de la FDA en 2001, lo que provocó que el precio de las acciones del desarrollador ImClone cayera drásticamente. Antes del anuncio, varios ejecutivos vendieron acciones y la SEC inició una investigación sobre el uso de información privilegiada . Esto resultó en un caso criminal ampliamente publicitado, que resultó en condenas de prisión para la celebridad de los medios Martha Stewart , el director ejecutivo de ImClone, Samuel D. Waksal, y el corredor de Stewart en Merrill Lynch , Peter Bacanovic.

Investigar

La eficacia de cetuximab se exploró en un ensayo clínico de cáncer gástrico avanzado publicado en 2013; cetuximab no mostró ningún beneficio en la supervivencia. [26]

Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de fase 3 de 2020 encabezado por el University College London mostró que agregar cetuximab a la quimioterapia perioperatoria empeoraba la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepáticas operables. Con más de 5 años de seguimiento, la mediana de supervivencia general (SG) se redujo de 81 meses para los pacientes tratados con quimioterapia sola antes y después de la resección hepática, a 55,4 meses para aquellos que también recibieron cetuximab. [27]

Referencias

  1. ^ a b "Cambios en el etiquetado de clases de anticuerpos monoclonales anti-EGFR, cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix): mutaciones de KRAS" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 2010-01-11.
  2. ↑ a b Messersmith WA, Ahnen DJ (octubre de 2008). "Dirigido a EGFR en cáncer colorrectal". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 359 (17): 1834–6. doi : 10.1056 / NEJMe0806778 . PMID 18946069 . 
  3. ^ "Kit de PCR Therascreen KRAS RGQ - P110030" . Aprobaciones y autorizaciones de dispositivos . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 2012-07-06.
  4. ^ "Cetuximab beneficioso en el cáncer de cabeza y cuello" . Cancer.gov Instituto Nacional del Cáncer. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2010 . Consultado el 13 de abril de 2013 .
  5. ^ Nguyen A, Hoang V, Laquer V, Kelly KM (diciembre de 2009). "Angiogénesis en enfermedad cutánea: parte I" . Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 61 (6): 921–42, cuestionario 943-4. doi : 10.1016 / j.jaad.2009.05.052 . PMID 19925924 . 
  6. ^ 8. Micromedex Healthcare Series [base de datos de Internet]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Actualizado periódicamente
  7. ^ Berg EA, Platts-Mills TA, Commins SP (febrero de 2014). "Alimentos y alérgenos de fármacos - la historia de cetuximab y galactosa-α-1,3-galactosa" . Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 112 (2): 97–101. doi : 10.1016 / j.anai.2013.11.014 . PMC 3964477 . PMID 24468247 .  
  8. ^ a b Chung CH, Mirakhur B, Chan E, Le QT, Berlin J, Morse M, et al. (Marzo de 2008). "Anafilaxia inducida por cetuximab e IgE específica para galactosa-alfa-1,3-galactosa" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 358 (11): 1109–17. doi : 10.1056 / NEJMoa074943 . PMC 2361129 . PMID 18337601 .  
  9. ^ Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, et al. (Abril de 2009). "Cetuximab y quimioterapia como tratamiento inicial para el cáncer colorrectal metastásico". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 360 (14): 1408-17. doi : 10.1056 / NEJMoa0805019 . PMID 19339720 . 
  10. ^ Bokemeyer C, Van Cutsem E, Rougier P, Ciardiello F, Heeger S, Schlichting M, et al. (Julio de 2012). "Adición de cetuximab a la quimioterapia como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje KRAS: análisis agrupado de los ensayos clínicos aleatorios CRYSTAL y OPUS". Revista europea del cáncer . 48 (10): 1466–75. doi : 10.1016 / j.ejca.2012.02.057 . PMID 22446022 . 
  11. ^ Aboud-Pirak E, Hurwitz E, Pirak ME, Bellot F, Schlessinger J, Sela M (diciembre de 1988). "Eficacia de los anticuerpos al receptor del factor de crecimiento epidérmico contra el carcinoma KB in vitro y en ratones desnudos". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 80 (20): 1605-11. doi : 10.1093 / jnci / 80.20.1605 . PMID 3193478 . 
  12. ^ "Yeda Research and Development Company Ltd" . Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2016 . Consultado el 5 de enero de 2013 . Empresa de Transferencia de Tecnología del Instituto de Ciencias Weizmann
  13. ^ Groombridge N, Gearing BP (febrero de 2008). "Lecciones prácticas de un litigio de patentes" made for TV ": el juicio de Yeda Research & Development Co. Ltd. contra ImClone Systems Inc. y Aventis Pharmaceuticals Inc" (PDF) . El abogado federal : 51–55. Archivado desde el original (PDF) el 2009-09-03.
  14. ^ Patente estadounidense 6217866 , Sela M, Pirak E, Hurwitz E, "Anticuerpos monoclonales específicos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano y métodos terapéuticos que emplean los mismos", publicada el 17 de abril de 2001 , asignada a Yeda Research & Development 
  15. ^ "Fallo del tribunal en el caso Yeda vs Aventis / Imclone" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 27 de septiembre de 2011 . Consultado el 25 de mayo de 2012 .
  16. ^ "Yeda Research v. Imclone Systems, et al" . Archivado desde el original el 20 de noviembre de 2015 . Consultado el 30 de agosto de 2015 .
  17. ^ "ImClone va contra la disputa de patentes" . USA Today . 2006-09-14.
  18. ^ a b Eli Lilly and Company Formulario 10-K Informe anual 2013
  19. ^ Schrag D (julio de 2004). "El precio del progreso - quimioterapia para el cáncer colorrectal". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 351 (4): 317–9. doi : 10.1056 / NEJMp048143 . PMID 15269308 . 
  20. ^ Erbitux de Merck KGaA vence a Avastin en un ensayo de cáncer de intestino, Reuters, 1 de junio de 2013
  21. ^ Los 10 medicamentos contra el cáncer más vendidos de 2013; 29 de mayo de 2014
  22. ^ Bristol-Myers Squibb Company 2013 Formulario 10-K
  23. ^ Merck Serono Investor & Analyst Day 2014 - Presentación de Belen Garijo - Diapositiva 41.18 de septiembre de 2014
  24. ^ Iniciativa de genéricos y biosimilares (GaBI) - Biosimilares de cetuximab - 14/08/2014
  25. ^ Torrent Pharma, Reliance Life firman un acuerdo de licencia para biosimilares
  26. ^ Li K, Li J (2016). "Terapia dirigida molecular actual en cáncer gástrico avanzado: una revisión integral del mecanismo terapéutico, ensayos clínicos y aplicación práctica" . Investigación y práctica en gastroenterología . 2016 : 4105615. doi : 10.1155 / 2016/4105615 . PMC 4736909 . PMID 26880889 .  
  27. ^ Bridgewater JA, Pugh SA, Maishman T, Eminton Z, Mellor J, Whitehead A, et al. (Marzo de 2020). "Quimioterapia sistémica con o sin cetuximab en pacientes con metástasis hepática colorrectal resecable (Nueva EPOC): resultados a largo plazo de un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, controlado" . La lanceta. Oncología . 21 (3): 398–411. doi : 10.1016 / S1470-2045 (19) 30798-3 . PMC 7052737 . PMID 32014119 .  

enlaces externos

  • "Cetuximab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Información sobre Cetuximab (comercializado como Erbitux)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 9 de julio de 2015.
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